概述

• 卟啉病是一种罕见的代谢性疾病且有遗传性
• 表现为急性腹痛、肢体麻木、皮肤水疱或针刺感
• 治疗需及时控制急性发作并减少再次发作

病因

为什么会得卟啉病[1,2]？

血红素的合成过程包括一系列酶促反应，会生成一系列具有相似化学结构的中间产物，即卟啉及其前体物质。卟啉病是由于血红素合成中的某种酶活性缺乏，导致反应不能顺利进行，引起卟啉或其前体物质浓度异常升高，蓄积在组织中而造成细胞损伤。

哪些因素会诱发卟啉病[1,2]？

1. 环境因素：有些因素可以强烈影响卟啉症症状和体征的发生与严重程度。包括酒精、吸烟、雌激素变化（如女性月经周期）、应激、饥饿、急性感染等。
2. 某些可诱发或加重急性卟啉病发作的药物：如巴比妥、磺胺类药等。

哪些人容易得卟啉病[1]?

卟啉病患者的家庭成员：由于本病可遗传，患者的家庭成员更容易患病。

病症

怎么知道自己患有卟啉病[1]？

1、 皮肤光敏：卟啉经循环进入皮肤，暴露在光下产生光敏性。

(1) 大疱性皮肤卟啉病：CEP、PCT、VP和HCP患者的皮肤光敏性表现为慢性发疱性病变，即日光暴露区的表皮形成水疱，含有浆液或出血，可发生破裂，结痂进展为瘢痕、畸形。严重者可伴有手指、眼睑、鼻和耳的缺失。

(2) 急性非发疱性皮肤卟啉病：XLPP患者表现为日光暴露后数分钟内出现皮肤针刺感、烧灼感和显著疼痛，症状可能持续数小时或数日。

(3) 可并发眼损害如结膜炎（表现为结膜充血、分泌物增多）、角膜炎（表现为眼部剧烈疼痛、畏光、流泪，视力急剧减退）及虹膜炎（表现为眼部疼痛、畏光、流泪、视力减退）等。

(4）先天性红细胞生成性卟啉病：多毛症常为该病皮肤受损的一种常见特征，面部常有粗黑的体毛，瘢痕处毛发脱落。

2、 神经内脏症状：由神经功能障碍引起，间歇性急性发作，严重时可能危及生命。

(1) 急性腹痛：为最常见的表现，腹痛往往为重度、持续、定位模糊，有时伴痛性痉挛。可伴有便秘（指大便次数减少，一般每周少于3次）、腹胀、恶心、呕吐。

(2) 感觉和运动神经病：表现为肢体痛，伴麻木、感觉异常和感觉倒错（如冷的刺激反而产生热的感觉）；运动无力往往始于上肢近端，可向下肢和远端进展，严重运动神经病可导致四肢瘫痪、呼吸肌无力甚至呼吸衰竭。

(3) 自主神经系统受累：表现为心动过速（指每分钟心率超过100次）、出汗、躁动和震颤等，还可引起神经源性膀胱功能障碍，表现为尿痛、排尿闲难、尿潴留和尿失禁。

(4) 急性神经精神表现：包括失眠、焦虑、躁动、幻觉、癔症（又叫歇斯底里，是在明显的心理因素指导下，比如生活事件、内心冲突和强烈的情绪体验，暗示或者是自我暗示等等）、定向障碍、谵妄（是一种以兴奋性增高为主的意识障碍，可理解为一种高级神经中枢急性活动失调状态，临床上表现为意识模糊、定向力丧失、感觉错乱、躁动不安、言语杂乱）、情感淡漠、抑郁、恐惧症和意识改变，从嗜睡（是指由于调节睡眠-觉醒节律的中枢神经系统功能障碍而出现的一种以白天睡眠过多为主要临床特征的睡眠障碍。）到昏迷（指患者意识完全丧失，无自发睁眼，缺乏觉醒-睡眠周期，任何言语和疼痛刺激均不能唤醒的状态）程度不一。

(5) 中枢神经系统受累：下丘脑受累可导致抗利尿激素分泌异常综合征，引起低钠血症（主要表现为恶心、呕吐、头痛、嗜睡、神经精神症状和可逆性共济失调），导致癫痫发作；累及脑神经可能导致延髓麻痹（主要表现为进食呛咳、吞咽困难、构音不清、语言障碍等症状）、呼吸功能受损（表现为咳嗽、痰多、呼吸困难等）和死亡。

其他症状[1]？

1. 急性发作期间患者的尿液可能呈棕红色，是由卟啉等呈淡红色所致。
2. 患者红细胞内的卟啉水平高可导致贫血。
3. 先天性红细胞生成性卟啉病患者因牙齿、骨骼及尿液中含有过量的卟啉，通常呈红色或棕色，当暴露在紫外线下时可发出荧光。

可能引起其他并发症吗[1]？

1. 肾功能受损：患者可能出现慢性肾功能不全，肾小球的滤过功能受损，滤过率下降，肌酐清除率低于60毫升每分钟。表现为恶心、乏力、头晕、厌食等。
2. 肝功能异常：卟啉持续升高的患者可能出现肝硬化（肝组织弥漫性纤维化，假小叶形成和再生结节形成为特征的慢性肝病）、胆石症（在胆道系统内有结石形成而导致的疾病）和肝细胞癌（肝细胞的癌变）的风险升高。

就医

建议就诊科室：

血液内科。

什么情况下需要及时就医[1]？

1. 出现贫血（头晕、乏力、面色苍白，而且活动后感心悸、气短）、腹痛、焦虑、心动过速等需要在医生的指导下进一步检查。
2. 皮肤出现水疱、针刺感、烧灼感或显著疼痛等应及时就医
3. 尿液棕红色、癫痫发作等应立即就医。

需要做什么检查确诊[1]？

1、 生化检查：

(1) 尿卟胆原测定：急性发作期间随机收集尿样本,快速定向检测尿卟胆原（卟啉的前体物质），为卟啉病的快速筛查方法，但ADP患者急性发作期尿卟胆原不增加。患者尿中无色的卟胆原经光照可转变为有色卟啉类化合物，将患者新鲜尿液置于阳光下数小时可呈棕红或酒红色。

(2) 血浆或尿氨基乙酰丙酸测定：急性卟啉病发作期血浆或尿液中的氨基乙酰丙酸升高。

(3) 尿卟啉测定：急性卟啉病发作时尿卟啉增加。EPP和XLPP患者的尿卟啉、尿卟胆原和氨基乙酰丙酸水平均不升高，需要检测红细胞内原卟啉。

(4) 血清羟甲基胆素合成酶测定:AIP急性发作期羟甲基胆素合成酶活性平均下降50%。

(5) 红细胞内原卟啉测定：EPP和XLPP患者总红细胞内原卟啉增高。过多的原卟啉大部分是锌原卟啉，而在EPP和大部分XLPP患者中，则主要是不含金属原卟啉。

(6) 总血浆卟啉类化合物水平测定：大多数患者中总血浆卟啉类化合物水平升高，在轻症患者中可能正常。

(7) 粪卟啉检测:CEP患者粪便中的卟啉排泄明显增加，通常以粪卟啉Ⅰ为主。粪便卟啉明显升高是HCP和VP患者的特征。EPP患者粪便中总卟啉类化合物水平正常或轻度升高，大部分是原卟啉。

2、 血浆荧光发射峰检测：卟啉是人体唯一内源性光致敏剂，具有特殊吸收光谱。卟啉及其衍生物吸光后被激活放出红色荧光，根据荧光波长的差异可以协助判断卟啉衍生物的类型。

3、 基因检测：在相应的生化检查支持某种类型卟啉病的前提下，采用二代测序技术可以快速、全面地检测各种类型卟啉病的基因突变。如AIP的羟甲基胆素合成酶基因位于11号染色体，对羟甲基胆素合成酶基因进行核酸测序、分析可以确诊。

治疗

卟啉病一般不能治愈，红细胞生成性卟啉病有可能通过异基因造血干细胞移植治愈。治疗的主要原则是控制急性发作以及预防减少发作，通过合理的个体化治疗缓解患者的症状，提高生活质量[1,2]。

治疗目标[1,2]：

治疗目标是控制急性发作以及预防减少发作，通过合理的个体化治疗缓解患者的症状，提高生活质量。

药物治疗[1]：

1. β-胡萝卜素:通过抑制氧自由基，可减轻EPP和XLPP患者的急性光敏性反应，但对VP等慢性起疱性皮肤卟啉病几乎没有益处。摄入过多会引发肝脏疾病，出现食欲不振、恶心、呕吐头晕、头痛等症状。
2. 阿法诺肽:通过增加黑色素生成并减少自由基形成和细胞因子生成，增加EPP和XLPP患者对日光的耐受，但不影响卟啉的生成，通常在夏季应用。主要不良反应有恶心、口咽疼痛、咳嗽、乏力、皮肤色素过度沉着等。
3. 羟氯喹：当PCT患者难以进行或难以耐受静脉放血时，可以选用低剂量羟氯喹，可增加肝脏的卟啉释出和排泄，从而改善症状。原理为尿卟啉和氯喹形成水溶性复合物，便于排除。一般采用长期小剂量口服。主要不良反应有视网膜病变、心肌、骨骼的损伤、血液系统异常、耳毒性、皮肤黏膜色素沉着等。
4. 镇痛药：包括非甾体抗炎药对乙酰氨基酚、阿司匹林和阿片类镇痛药。治疗轻度疼痛可采用对乙酰氨基酚，严重疼痛需采用阿片类镇痛药，例如吗啡、氢吗啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癫痫发作的风险，不推荐使用。非甾体类抗炎药物的副作用包括胃肠道不适、消化道出血、白细胞减少等。阿片类镇痛药的副作用包括呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、成瘾性。
5. 维生素D：由于有皮肤损伤的卟啉病患者需避免日光，应注意常规补充维生素D。主要不良反应有恶心、呕吐、或者是口干、食欲减退、腹泻等。
6. 红细胞生成素可促进血红蛋白合成，减少铁储存，现作为新的治疗方法进行研究。

手术治疗[1,3]：

1. 肝移植：合并肝损害者进行对症治疗，严重者可以行人工肝或肝移植。对于使用氯高铁血红素治疗仍难控制的急性肝卟啉病患者，肝移植可能获益。但由于原位肝移植存在相关的病死率，仅作为最后的治疗手段。
2. 脾切除术：严重溶血且伴有脾大的患者可以选择脾切除术以减轻症状，但手术可能引起严重的术后并发症（如严重感染等）。
3. 异基因造血干细胞移植：是红细胞生成性卟啉病唯一的治愈性治疗方法，严重儿童患者可考虑采用该治疗方法。

心理治疗：

反复发作和慢性疼痛会对患者的生理和情绪产生重要影响。其生活质量由于急性发作、慢性疼痛、疲劳、焦虑和抑郁而严重下降。患者接受焦虑、抑郁的心理评估和治疗可以长期获益。

其他治疗[1,3]：

1. 红细胞输注：有严重皮肤症状和严重贫血的CEP患者，红细胞输注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的产生。
2. 支持治疗：神经症状型卟啉病在发作期主要以支持治疗为主，维持体液平衡和纠正电解质紊乱，特别是低钠血症和低镁血症，缓解腹痛，改善精神症状及神经症状，补充葡萄糖以抑制δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）合成酶。
3. 静脉输注氯高铁血红素治疗：急性卟啉病发作的首选治疗，减少血红素前体及其副产物的累积，快速降低血浆和尿液卟胆原（PBG）和δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）。
4. 静脉放血：迟发性皮肤型血卟啉病可采用静脉放血，通过耗竭血红素和体内贮存的铁，使本病中过量产生的卟啉中间产物形成血红素，改善肝脏的铁质沉着。每2~3周放血一次，每次300~500mL，尿卟啉排除显著减少或血红蛋白降至11g/dL时停止放血。

治疗周期[1]：

卟啉病需要长期持续性治疗。

治疗后效果如何[1] ？

大部分卟啉病患者有良好的长期预后,急性发作通常可恢复，但某些患者会反复发作，严重的急性卟啉病发作可能危及生命。及时诊断、快速控制急性发作以及减少发作，可以改善患者预后。但疾病会严重影响患者的容貌，对患者生活质量的影响较大，必须改变生活方式。

若不及时治疗，可能会危及生命。

是否需要复诊？多长时间复诊[3]？ 

1. 卟啉病患者需每年随访，潜在的患者有需要时需随访。
2. 有症状的急性肝卟啉病患者每年至少随访１次，接受预防性治疗。
3. 急性发作出院后1月内需要随访，评估诱发因素、预防方法、疼痛和其他症状的控制。
4. 每年发作４次及以上的患者为防止反复发作，预防性输注可以每月、每两月或者每周1次。

注意

普通人怎么预防卟啉病[1,3]？

1. 高危人群早干预：高危家庭成员可以通过检测是否携带发病患者特定的基因突变。并做好产前诊断，优生优育。
2. 与月经周期相关的患者：通过促性腺激素释放激素类似物抑制排卵，可以预防于黄体期频繁反复发作的卟啉病。

 

参考文献: [1]中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.中国卟啉病诊治专家共识(2020年)[J].中华医学杂志.2020,100(14):1051-1056. [2]林果为,王吉耀,葛均波等.实用内科学,全2册[M].北京:人民卫生出版社,2017:19-25. [3]陈洋等.《2017年美国推进转化科学中心罕见疾病临床研究网络卟啉病联合会:急性肝卟啉病的评估和长期管理建议》摘译[J].,临床肝胆病杂志.2017,33(11):,2083-2086.

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