寄生虫病原体中异常的信号转导机制

引起昏睡病的单细胞寄生虫在基本细胞信号转导途径的调节方式上与其他真核生物不同。这为药物开发提供了一个有希望的切入点。

布氏锥虫是一种真核寄生虫，由热带非洲引起昏睡病的昆虫传播，是一组被称为动原体的单细胞生物中最著名的代表。属于这一群体的物种对人类和其他哺乳动物的许多潜在致命感染负有责任，这些感染很难得到有效治疗。其中南美大部分地区特有的恰加斯病病原体克氏锥虫和相关的利什曼原虫属成员侵袭皮肤和粘膜。利什曼病是一种主要的热带疾病，但也在南欧发现。慕尼黑遗传学家迈克尔博斯哈特教授的研究团队进行了路德维希-马克西米利安-大学(LMU)和主要作者萨宾巴赫迈尔博士及其合作者的研究，他们揭示了锥虫病，一种重要的细胞内信号通路，已经被确立为不同法规下真核生物的一个例子。这一发现揭示了一个潜在的弱点，这可能为肌动蛋白寄生虫引起的感染的新的和特定的治疗提供一个有希望的目标。调查结果发表在在线杂志《自然通讯》上。

蛋白激酶A(PKA)是一种存在于除植物以外的几乎所有有核(真核)生物中的酶，在细胞对外界信号的反应中起着至关重要的作用。在几乎所有的真核生物中，PKA的酶活性依赖于与蛋白质的调节亚基结合的分子cAMP的结合。PKA对于Kinetoplastida的生存也是必不可少的，因为它已经被证明可以靶向细胞分裂、细胞运动和发育。然而，证明难民营与库尔德工人党活动之间联系的所有努力都失败了。博沙特解释说：“我们已经知道，PKA在布鲁切氏菌中发现cAMP在几年内不能被激活，但在已发表的文献中有一些相互矛盾的报道。“现在我们已经通过实验充分而确凿地证实了这一意外发现。

因此，研究人员开发了一种实验测试，使他们能够检测活锥虫细胞中的PKA活性。像他们早期的试管实验一样，他们发现当细胞内cAMP水平通过化学或遗传手段改变时，PKA活性并没有改变。“根据我们的实验数据，我们与一家小公司的化学家合作，测试了一系列化合物，我们已经确定这些化合物可能是激酶的替代调节剂，”博斯哈特说。这项研究发现了许多可以激活典型体型PKA的候选分子。“然后我们从这个组中选择了最有效的候选，并通过适当改变其化学结构来优化其性能，”博斯哈特说。这样一来，

在三维结构分析的帮助下，他们继续表明激活子与调节亚基中的锥虫酶结合，cAMP与其他真核生物的PKAs结合。然而，两种蛋白质的组合口袋的详细结构是不同的。这些差异只涉及两个或三个氨基酸替代，但这些变化足以确保cAMP不再适合——并且合成的替代物可以整齐地填充空腔。

通过这些替代激活剂，博斯哈特和他的同事现在有了有用的工具来检测Kinetoplastida中PKA的功能，并识别该酶的目标蛋白。此外，从治疗的角度来看，结果非常有趣。通过适当的修饰，寄生虫特异性激活剂可以转化为锥虫蛋白激酶的抑制剂，而不影响哺乳动物宿主酶的功能。