B证申报流程优化、免提交受托方GMP证明！

　　各省之间的批文流动活力已在政策层面点燃。

 

　　从5月中旬开始，至今已有安徽、四川、河北与山西4省发布有利于药品批文流入的相关政策。

 

　　5月12日，《安徽省药品监督管理局关于落实“一改两为”持续优化行政审批的若干举措（征求意见稿）》发布，优化药品上市许可持有人变更或在研品种注册现有流程。

 

　　5月30日，四川发布《关于进一步促进医药产业创新发展的若干措施（试行）（征求意见稿）》，简化GMP符合性检查的流程。

 

　　5月31日，河北发布《关于进一步支持医药产业高质量发展的若干措施》，成为首个正式优化药品上市许可持有人变更或在研品种注册流程的省份。

 

　　6月10日起，山西发布的《全力促进市场主体倍增助推医药产业高质量发展的若干措施》正式施行，《药品生产许可证》 （B证和C证）可采取附条件批准方式。

 

　　B证申报流程优化

 

　　B证，即药品上市许可持有人委托他人生产的情形下需要取得的生产许可证类型。对于B证申报，安徽、河北和山西都带来了简化的政策利好。

 

　　河北规定“企业申请B类药品生产许可证用于境内持有人变更或在研品种注册的，可免于提交受托方所在省药品监管部门出具的同意受托生产意见”。

 

　　而安徽则在“吸引外省优质中药品种向安徽集聚”提到，对安徽省企业拟受让外省已上市中药品种，在办理B类药品生产许可时免于提交转出方所在地省局出具的同意受托意见。

 

　　山西B证和C证（C证代表接受药品批文拥有者或药品上市许可持有人委托、生产该品种药品的企业）在药品注册时可采取附条件批准方式，也相对简化了流程。

 

　　相较之下，河北可适用的范围更广并且更方便，包括境内持有人变更和在研品种注册；安徽仅涉及上市中药品种和在研品种。山西则仍需要受托方所在省药品监管部门出具的同意受托生产意见，遇到一些不鼓励批文对省外转让的省份预计会有阻力。

 

　　随着河北和安徽政策的发布，预计近期各省会根据自己的需求发布有针对性的政策。吸引产品批文和受托生产落地至自己的省份，如果该产品成功商业化会带来利润，所以大部分省份将放开适应范围。

 

　　目前上市许可持有人变更的前置条件，是拟受让省份的B证。此前，不少省份要求受托方先出C证才肯出B证，却没有考虑到受托方（即批文的卖方）大部分卖批文的原因是连生产线都没有，也没有相关的GMP认证，在这样的背景下，受托方所在的省份出C证实在是强人所难。

 

　　河北拟不再要求受托方省局出具同意受托意见的新规，大大减少了B证办理的工作量。

 

　　预计未来各省药监局将更关注于上市许可持有人的管理，特别是B证体系的现场核查。

 

　　免提交受托方GMP证明

 

　　另一个利好是，受托方的GMP符合性检查证明资料在各种流程上的免于提交。

 

　　河北规定，对于境内持有人变更或在研品种注册的品种，如受托方已取得转出品种或在研品种对应剂型生产范围的，可免于提交通过药品GMP符合性检查的证明资料。

 

　　安徽在“支持研发型药品上市许可持有人发展”提到，对拟通过药品批准文号转让而办理B类药品生产许可的企业，如转出方的药品生产许可证上已有转出品种对应剂型的生产范围，免于提交通过GMP符合性检查的证明资料；对于非首次申请，可基于风险原则实施书面检查，免于现场检查。在“优质中药品种的转让”提到，如转出方药品生产许可证上已有转出品种对应剂型的生产范围，免于提交通过GMP符合性检查的证明资料。

 

　　四川规定GMP符合性检查的缺陷整改报告由技术审评机构直接进行审核，基于风险评估组织现场复核。将符合委托检验范围和条件的委托检验事项由事前备案优化为事后报告。

 

　　安徽和河北的规定，有利于吸引已经没有产品线但生产范围保留的产品批文的转让至自己的省份。

 

　　激活“休眠”产品

 

　　此外，一些新规将促进一批长期未生产的“休眠”产品复产。

 

　　因药品批准上市后长期未生产等原因，导致生产场地变更前后质量对比研究无法开展的化学药品，河北规定持有人可选择原研产品、仿制药参比制剂为对照开展质量对比研究。安徽也有类似规定，只是对照品有所不同，选用原研产品或通过一致性评价的品种。

 

　　这利好于有参比制剂的化学药产品，包括有原研产品或通过一致性评价的品种。无参比制剂的化学药品的复产预计有难度。

 

　　对于中药独家品种或独家生产品种确实无法开展对比研究的，经风险评估无安全隐患的情况，河北和安徽都免除提交变更前后质量对比研究材料。这利好于没有风险的（特别是没有毒性的药材）长期没生产的中药独家产品。预计此类产品的批文将翻一番。

 

　　山西和四川暂无相关政策。而想激活独家休眠中药产品的省份，预计会发布类似的法规。

 

　　思考题<<<

 

　　MAH变更提效检查从严

 

　　B证申报流程优化，意味着3个月左右就能完成一个产品的上市许可持有人变更。这是否意味着省局对批文转让“放水”呢？当然不是！

 

　　事实上，对于批文的管理，省局将重点放在了上市许可持有人变更后新的上市许可持有人是否能履行职责。

 

　　留意再注册问题

 

　　对于长期没有生产的“休眠”产品的再注册，安徽有新要求：“五年未生产”药品申请再注册的，如该药品剂型与企业《药品生产许可证》生产范围不符或暂未确定受托生产企业，持有人应提供增加生产范围或明确受托生产企业的计划，并承诺在下次药品再注册前完成。符合条件的予以再注册，并在药品再注册批准通知书中载明应继续完成的工作内容和时限要求。

 

　　药品再注册批件中载明为“长期未生产”的品种恢复生产前发生药品生产场地变更的，如确因企业整体搬迁等客观原因导致未能在新生产场地完成变更研究的，持有人在向省局提交品种变更药品生产场地申请时可以豁免提交变更研究材料；但持有人提交恢复生产申请前应按相关变更技术指导原则要求完成变更研究、评估和必要的验证工作，符合再注册审批相关要求，并提交变更研究材料，省局一并开展现场检查和技术审评。涉及重大变更的，应先报经国家药监局药品审评中心批准。

 

　　这意味着5年后如果没有恢复生产，安徽的“休眠”产品批文有可能作废。并且，无论转了多少手，再注册要求的研究必须完成才能恢复生产，这增加了恢复生产的难度，有可能影响到那些一直因为各种难以攻克的问题未能复产的批文。

 

　　此外，之前困扰各省的“申请药品委托生产（增加生产地址）涉及药品再注册为长期未生产品种能否同步进行”这个问题，安徽（征求意见稿）、山西和河北基本明确了持有人或药品生产企业可同步提出药品委托生产申请和恢复生产申请，现场检查、注册检验、委托生产现场检查合并进行。

 

　　转让后GMP检查从严

 

　　值得注意的是，持有人变更后可能要面对严格的GMP符合性检查。

 

　　河北要求，对于境内持有人变更或在研品种注册的品种，获得持有人变更批件或药品注册证书后，持有人及其受托生产企业通过药品GMP符合性检查且产品符合放行要求的，可上市销售。

 

　　对尚未取得药品批准文号的新药和通过仿制药一致性评价的药品，优先安排药品GMP符合性检查，需进行注册现场核查的合并进行。

 

　　对已取得药品批准文号的仿制药、已完成药品上市许可持有人变更且品种生产线未发生实质性改变的药品，其所在生产线1年内已通过药品GMP符合性检查，且处于正常生产状态的，依法并基于风险管理原则，经综合评定后，可免于生产现场检查，高风险品种、特殊复杂剂型、国家政策明确要求的品种除外。

 

　　安徽则要求研发型药品上市许可持有人转让的药品，在变更后持有人及受托生产企业均通过GMP符合性检查，符合放行要求后，方可生产上市销售；外省优质中药品种引进方面，安徽省企业获批成为药品品种的持有人后，优先安排GMP符合性检查。对于后续将品种转入安徽省生产的，并联（合并）实施药品生产许可现场检查、注册核查和GMP符合性检查等。

 

　　综上，上市许可持有人变更获批后的GMP符合性检查，预计会非常严格。高风险品种、特殊复杂剂型、国家政策明确要求的品种（即麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等有其他特殊管理规定药品的注册申请）预计将享受不到政策优待，反而是从严监控的目标。

 

　　展望

 

　　预计各省的简化药品转让和委托生产的流程会陆续发布。各省通过政策吸引产品落地，抢批文大战预计将在两年内打起来，下一步就要看MAH落地的税收政策和各地企业的批文购买力了。

 

　　对于转让的批文，省局GMP符合性检查从严。这对此前没有生产基础（特别是研发型）的上市许可持有人来说是一个门槛，因各种问题没有复产的批文将受到挑战。