Nature：禁食诱导的肠道菌群代谢物通过免疫介导机制促进轴突再生和功能恢复的能力

　　近些年来，间歇性禁食疗法已被证明可以减肥并提高认知能力，并在啮齿类动物、灵长类动物以及人类中发现可以促进代谢和信号通路，以及在衰老过程中引起广泛的健康改善。不仅如此，间歇性禁食的更多有益影响正在被不断揭开。

　　2022年6月22日，发表在《Nature》上的一项新研究中，来自伦敦帝国理工学院的研究团队发现，间歇性禁食通过一种意想不到的机制改变小鼠的肠道细菌活性，从而加速动物从神经损伤中恢复的能力。

　　外周神经系统的损伤发生率非常高，通常会导致长期的神经功能障碍。目前，除手术重建外没有其他有效的治疗选择，而手术也仅对一小部分患者有效。由于轴突再生效率低、速度慢，损伤往往会导致感觉、运动和自主神经功能的部分或全部丧失。因此，需要加速轴突再生以提高受伤后的功能恢复。然而，目前科学家们对这一过程的细胞和分子机制仍未能完全了解。因此阻碍了开发有效的临床治疗方法。

　　最近，一些研究发现，间歇性禁食疗法可以加快神经损伤后的伤口修复、神经元发芽和功能恢复，以及增加突触可塑性和神经发生，并证明该过程与轴突再生共享部分分子机制。

　　在这项新研究中，研究人员研究了坐骨神经受损小鼠的神经再生。在切断神经前，一组小鼠“遵循”隔日禁食的间歇性禁食策略，即第一天随心所欲地吃，第二天禁食，然后重复这一过程10天;另一组小鼠作为对照组可以自由进食，没有任何限制。然后，研究人员在小鼠神经切断后24至72小时监测其恢复情况。

　　当他们对动物再生的轴突长度进行测量时发现，与对照组小鼠相比，10天间歇性禁食的小鼠再生轴突长度大约多出了50%。轴突是神经细胞末端的丝状结构，它向体内其他细胞发出电化学信号。

　　禁食是如何导致轴突这般显著增长?研究人员进一步观察到，间歇性禁食组小鼠的血液中3-吲哚丙酸(IPA)的含量明显更高。IPA是肠道细菌生孢梭菌(Clostridium sporogenes)的代谢产物，它对于轴突再生至关重要。

　　为了证实IPA有助于神经修复，研究人员随后对小鼠进行抗生素万古霉素治疗，以清除它们的肠道菌群，然后给小鼠移植能产生IPA的C.sporogenes菌株或经基因修饰后不能产生IPA的C.sporogenes菌株。

　　研究人员发现，当这些细菌不能产生IPA并且血清中几乎没有IPA时，神经再生就会受阻。这表明这些细菌产生的IPA具有治愈和再生受损神经的能力。

　　值得一提的是，当坐骨神经损伤小鼠口服IPA时，研究人员观察到，在损伤发生后两到三周内小鼠神经再生，并加速感觉功能的恢复。

　　通过坐骨背根神经节的RNA测序分析表明，中性粒细胞趋化性在IPA依赖性再生表型中发挥作用，这一点通过抑制中性粒细胞趋化性得到了证实。

　　这种新机制虽然是在小鼠中发现的，但在人类肠道也天然存在能产生IPA的细菌，并且IPA也存在于人类血液中。该团队希望这项研究在将来的人体试验中能得到复制。

　　总之，该研究结果证明了间歇性禁食诱导的微生物组衍生的代谢物(3-吲哚丙酸)通过免疫介导机制促进感觉轴突再生和功能恢复的能力。

　　该研究通讯作者、帝国理工学院脑科学系Simone Di Giovanni教授说：“其他团队的研究将间歇性禁食与伤口恢复和新神经元生长联系在一起;而我们的研究首次准确解释了禁食如何帮助神经愈合。我认为这项研究的重要之处在于它开辟了一个全新的领域，让我们不禁要问：这是冰山一角?或是还有其他细菌或细菌代谢物可以促进神经元修复?”

　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04884-x