抗体研发改朝换代？ADC爆火、双抗井喷！

　　短短一周时间，大分子生物医药领域接连不断：

 

　　6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗（AK104）获得批准上市。

 

　　6月28日，科伦药业发布公告，控股子公司科伦博泰收到默沙东支付的3000万美元付款，该笔款项涉及的交易，正是此前备受行业关注的14亿美元大分子肿瘤项目的有偿独家许可授权合作。

 

　　6月28日，复宏汉霖与Palleon签订《合作与许可协议》，双方将基于各自专利及专有技术，就双功能HER2-唾液酸酶融合蛋白、及另一个肿瘤相关靶点唾液酸酶双功能融合蛋白进行开发、生产及商业化合作。

 

　　6月28日，信达生物的 IBI333 申报临床获受理，IBI33 是一款靶向 VEGF-A/VEF-C 的全人源融合蛋白双克隆抗体，该药是继VEGF/C3 补体双抗IBI302、VEGF/ANG-2双抗IBI324之后第三款眼科领域大分子产品。

 

　　6月23日，中国生物制药发布公告，宣布收购纳斯达克上市公司F-star Therapeutics，Inc所有发行在外的普通股，总代价为1.61亿美元，布局双抗平台，丰富产品管线。

 

　　不难感受到，近十年来快速崛起的一大批医药创新企业，继纯粹的单抗领域完成管线布局和市场分割之后，面对生物药创新技术的快速迭代，融合蛋白、双抗、ADC等领域，正在进入新一轮增长周期。

 

　　尤其当第一三共/阿斯利康的DS-8201在近期结束的ASCO收获满堂彩，默沙东传出收购ADC领军企业Seagen的消息之后，似乎预示着过去单纯以靶点为锚点的抗体研发时代正在趋于平淡，而以突破性技术、学科交叉平台等为代表的大分子药物研发时代正在迫近。

 

　　面对新一轮大分子生物医药领域创新迭代涌现的机会，能否催生新的本土Biotech头部企业？传统大型制药公司能否把握住这一波浪潮实现技术跨越？

 

　　跨国药企正式入局

 

　　突破性创新风险涌现？

 

　　随着2022 ASCO的召开，DS-8201和ADC作为热度最高的行业话题，吸引了无数流量和眼球。在HER-2低表达乳腺癌人群中，DS-8201展示了优异的治疗效果，DESTINY-Breast04研究数据结果也得到了信息刷屏。

 

　　从目前的研发进展来看，DS-8201能够在DS-1062、U3-1402等一大批管线产品中一枝独秀，HER-2靶点本身作为经典靶点，其创新形式药物开发极有可能进一步拓展靶点的适用范围；此外，可裂解的酶切linker， payload适当的毒性，以及“旁观者效应”功不可没，这与企业自身的技术研发平台关系密切。

 

　　事实上，ADC由抗体（antibody）、连接子 （linker）和有效载荷（payload）三个部分组成，而对于DS-8201而言，trastuzumab（赫赛汀）偶联拓扑异构酶-I抑制剂喜树碱衍生物，抗体和细胞毒药物本身都是传统药物却发挥出惊人的疗效，这不仅给临床用药开辟了新路径，也完全刷新了既往大分子药物的研发认知。

 

　　一直以来，围绕靶点的研发思路吸引了各路豪强蜂拥而至，尤其在PD-1/L1、VEGF、CD47，TIGIT，LAG-3等热门领域，Me-too药物扎堆的情况十分严重，也引发了全行业对于医药创新价值的再思考。

 

　　专家表示，如果靶点本身具备比较好的成药性，尤其是经典的靶点，follow策略下的单抗开发，大分子药物解决技术本身的问题，产品在疗效的表现方面往往是可以预期的；而对于全新靶点，之所以创新药存在风险，主要原因还是未知或前沿靶点的“科学”探索本身存在不确定性，对于靶点、机制的理解仍然不够深入。

 

　　显然，ADC药物研发更加强调生物工程技术，而非靶点成药性或大分子抗体研究，这无疑引发了企业对创新技术平台的追逐。DS-8201带动的新一轮大分子创新“风口”，已经吸引大药企押注：

 

　　2019年3月，阿斯利康斥资69亿美元与第一三共达成合作，在全球范围内共同开发和商业推广重磅HER2 ADC药物Enhertu（DS-8201）；2020年7月，阿斯利康再次豪掷60亿美元，与第一三共合作开发TROP2-ADC DS-1062。

 

　　2020年9月，吉利德宣布以210亿美元收购Immunomedics，获得了靶向Trop-2的新型、首创的ADC药物Trodelvy；该药的中文名称为戈沙妥珠单抗，中国区商业化权益归属云顶新耀，刚刚在6月初获批上市。

 

　　2020年9月，默沙东与Seagen便达成合作协议，双方共同开发LIV-1 ADC药物 ladiratuzumab vedotin，并就该药物与默沙东K药的联合用药开展临床研究。基于此次合作，默沙东向Seagen支付6亿美元首付款以及最高可达26亿美元的里程碑付款，并对Seagen进行10亿美元的股权投资。

 

　　在肿瘤免疫治疗的单抗时代，“K药”推动默沙东实现了巨大的业绩增长，并有望登顶“药王”宝座；然而，面对愈发激烈的市场竞争，寻找下一个具备重磅潜力的品种，DS-8201广阔的市场前景，显然加重了默沙东对ADC技术的青睐，Seagen无疑是最具可能性的优质标的。

 

　　数据显示，Seagen的ADC管线数量排名全球第二，仅次于ImmunoGen。Seagen的第一款ADC药物是Adcetris（靶向CD30），2011年获得FDA批准，用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤和CD30阳性的NHL；第二款是Padcev（靶向TF），2019年12月获得FDA批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。据了解，截至目前，Seagen已有4款ADC药物获批上市，另有多款ADC新药在研。

 

　　先一步迈出抢购ADC平台脚步的是吉利德。2020年，吉利德以210亿美元买下的Trop2 ADC药物Trodelvy。以Trodelvy为重点，吉利德急切盼望扩大其产品范围，并提出目标到2030年，肿瘤学收入能占到公司总收入的三分之一。

 

　　然而，任何选择都伴随着风险，吉利德的积极布局并没有得到预想的商业化成功。从Trodelvy的市场表现来看，吉利德2021年全年总收入273.05亿美元，同比增长11%，其中Trodelvy销售额并不算高，首个完整年度业绩仅为3.8亿美元。此前，按照美国分析师测算，如果Trodelvy想要回本，销售峰值至少要达到40亿美元。

 

　　市场分析认为，在HR+/HER2-领域，Trodelvy在关键适应症HR+/HER2-乳腺癌的临床表现不及预期；另一方面，第一三共的DS-8201如日中天，势必会挤压Trodelvy部分市场份额；更令人担忧的是，第一三共的Trop2 ADC药物的DS-1062已经走在研发路上。

 

　　大分子热门赛道

 

　　平台差异化激发潜力

 

　　无论是从海外药企技术迭代路径来看，还是审视中国本土大分子药物发展过程，对于抗体药物研发最常见的总结无疑是“单抗看靶点、非单抗看平台”，这也高度概括了创新技术平台在抗体研发技术升级的重要价值。

 

　　面对“红海”靶点过度集中带来的竞争，新技术新药物形式成为头部药企和初创药企最现实的技术升级角度。近几年，国内大分子新药研发迅速升温，差异化成为了后来者的必然选择，双抗、ADC等新技术平台，成为了企业追逐的前沿赛道。

 

　　2021年6月9日，国家药监局通过优先审评审批程序，附条件批准荣昌生物的ADC药物维迪西妥单抗（RC48）上市，正式拉开了ADC药物国产化的序幕。

 

　　行业普遍认为，由于双抗、ADC等领域靶点涉及更广泛，基于已成药靶点的各种药物组合方案，必将为差异化竞争创造更加充分的条件。

 

　　在上一轮中国医药创新机遇期，贝达药业、信达生物、君实生物、百济神州、荣昌生物、康方生物、基石药业等一大批企业脱颖而出；双抗、ADC等领域热度攀升，也让云顶新耀、岸迈生物、宜明昂科、多禧生物、普方生物、映恩生物等biotech公司开始成为新的焦点：

 

　　2021年7月，普方生物与生物技术公司Synaffix达成2.46亿美元合作。Synaffix将有资格获得总额高达2.46亿美元的合作首付款和潜在的里程碑付款，以及该ADC产品未来商业化基于净销售额的阶梯式特许权使用费。

 

　　2022年6月，多禧生物宣布与强生公司旗下杨森制药生物科技公司达成合作和许可协议，多禧生物将应用其独有的ADC创新平台与杨森所提供的独有抗体，双方将就至多5个靶点开发新型ADC药物。

 

　　随着技术的成熟和产品的上市，大型药企参与竞争是必然的行业趋势。目前，国内包括恒瑞医药、齐鲁制药、先声药业、华东医药、石药集团等大型本土药企，也在寻找新一轮的技术突破机会和市场增量潜力领域：

 

　　2021年2 月，华东医药全资子公司杭州中美华东制药有限公司与Provention Bio签署战略合作协议，引进双特异性抗体PRV-3279用于治疗系统性红斑狼疮以及预防或降低基因治疗的免疫原性这两项适应症在大中华区的独家临床开发及商业化权益。PRV-3279 是一种针对B细胞表面蛋白CD32B和CD79B的人源化双抗。

 

　　2021年8月，康宁杰瑞与石药集团全资附属公司津曼特生物就康宁杰瑞自主研发的抗HER2 双特异性抗体 KN026签订了在中国内地的开发及商业化授权协议，总交易金额为人民币10亿元，以及两位数的分层销售提成。

 

　　在业内看来，双抗、ADC等新药物作为一种前瞻性的备选药物，与单抗相比，在研发、生产、临床等各方面技术壁垒更高，加速推动下一代大分子药物研发进程，将是中国医药创新升级的新机遇。至少，从科伦药业14亿美元授权默沙东抗肿瘤药物来看，业内普遍猜测该产品为TROP2 ADC，可见即使是Me-too，跨国药企对于有潜力的高品质产品依然买账。

 

　　“后PD-1时代”绝不是某一个靶点、某一款抗体的竞争，而是真正聚焦突破技术带来的临床价值竞争。双抗、ADC赛道玩家已经就位，众多入局者竞争刚刚开始，国内医药企业在新领域投入更多资源，传统 Pharma与新兴Biotech 未来有望在这一领域实现更多突破。