没过 III 期临床的进口「神药」，在国内已畅销 20 年

本文作者：云也

「日达仙」，注射用胸腺法新，一种据说能够增强免疫力的「神药」。

华北某三甲医院肿瘤科医生谭琳回忆起三年前医疗队支援武汉，作为突发传染性疾病，当时并无更好的措施，医疗队同事们即通过每周 2 次注射「日达仙」预防感染。

日常诊疗中，乙肝、癌症、各种术后是常见的应用场景，肿瘤科是经常开出胸腺法新处方的科室之一。谭琳表示，不少肿瘤、甚至肺结节术后的患者，都会让他们术后三个月左右打上一段时间。

但在更多人眼中，「增强免疫力」才是「日达仙」最大的卖点。一直都有人找谭琳和同事开胸腺肽类药物来预防新冠、感冒：「前些年的『日达仙』，毫不夸张的说是肿瘤科最红的药。后来医院只有国产仿制药后，很多经济条件较好的人还是认准『日达仙』，宁可自己去买。」

今年 1 月，一位肿瘤术后打了 4 年 「日达仙 」的患者，突然来门诊问医院还能不能给开一些。询问之下才知道是因为疫情高峰，代购断货了。谭琳对这位患者印象特别深刻：「这药不便宜，一针少说也得 400 多，她坚持打的时间真的很长了。我想她是真的非常相信它的疗效，打不上还很是着急。」

而另一方面，也有不少医生认为无论是「日达仙」还是其他胸腺肽、胸腺法新药物，都存在严重的滥用。谭琳说：「虽然也曾经有共识推荐，但我们主任说，它其实没什么用。」

以「提高免疫力」为卖点，无适应证跨过 III 期临床

「日达仙」是第一种被引进国内的胸腺法新药物，来自美国赛生制药公司。

胸腺肽是胸腺所分泌的小分子多肽类激素，具有免疫调节能力。胸腺法新是与内源性胸腺肽 α1序列相同、活性相似的 28 个氨基酸肽链，是胸腺肽主要活性成分，通过化学方法合成而非动物胸腺提取。

目前的体外研究认为，胸腺肽能刺激白细胞的颗粒球的生成、促进 T 细胞分化成熟、促使退化的淋巴细胞再生。胸腺肽与胸腺法新因其激活适应性免疫的特点，被广泛应用于临床，常作辅助药物使用[1,2]。

最初，赛生对「日达仙」的研究，集中于肝炎和肿瘤，这两个大市场规模最为庞大的领域。由于在一些试点试验、初步试验中取得了积极成果，率先进入 III 期临床试验的适应证是乙肝和丙肝，但却很快相继失利。

1999 年由美国韦恩州立大学进行了胸腺肽 α1治疗慢性乙型肝炎的 III 期多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究 [3]。

研究纳入 97 名血清乙型肝炎病毒（HBV）DNA 和乙型肝炎 e 抗原（HBeAg）阳性的慢性乙肝患者。其中 49 名患者接受 Talpha1（1.6 mg）治疗，48 名患者接受安慰剂治疗，每周两次，为期 6 个月，并随访 6 个月。最终研究结果为：不能证实其他临床研究中报告的治疗效果[3]。

图源：文献 3

2005 年以后的年报，赛生对「日达仙」治疗乙肝就鲜有提及。而另一方面丙肝治疗的研究也一再受挫，2006 年 5 月 25 日，「日达仙」用于丙肝治疗的 III 期试验最终失败，赛生顺势宣布今后将侧重恶性黑色素瘤治疗的研究。

2000 年，基于含有胸腺肽的治疗对预后有积极影响的 2 期临床试验结果，「日达仙」取得了 FDA 的「孤儿药」认证，适应证就是治疗 2b 到 4 期恶性黑色素瘤。

所谓「孤儿药」，是指该药仍处于研究阶段，且用于罕见病治疗的药物，「日达仙」取得认证也并不意味着就能上市销售，需要后续临床数据来证明其疗效。然而，关于恶性黑色素瘤的 III 期临床试验，却迟迟未能找到合作伙伴。

2011 年，一项纳入 26 个试验、2736 例患者的荟萃分析分别测试了 两类胸腺来源的药物在抗肿瘤治疗中的效果，包括：1）动物胸腺的纯化提取物（ 含有肽混合物）；2）合成的单个胸腺肽 。 「日达仙」属于合成的胸腺肽 α1。

研究结果显示，既没有证据表明在抗肿瘤治疗中添加纯化胸腺提取物可以降低死亡或疾病进展的风险，也没有证据表明它可以提高肿瘤对抗肿瘤治疗的反应率，胸腺肽 α1有降低死亡风险和改善无病生存率的趋势，但无显著性差异。纯化胸腺提取物降低了接受化疗或放疗的患者出现严重感染性并发症的风险 [4]。

而与之相应，自赛生 2010 年年报开始，「日达仙」治疗恶性黑色素瘤的研究进展也再无更多进展。

虽然「提高免疫力」的卖点给了「日达仙」足够的热度，但至今没有适应证跨过 III 期临床这个门槛，直接导致 20 多年后的今天，该药仍未获 FDA 批准。也就是说在它的母国，胸腺法新甚至至今不能算作一种药品。

不是国产胜似国产：进口「神药」九成销售在中国

在大部分国家都难以上市时，「日达仙」却借着我国乙肝高发、对乙肝药物迫切需求的东风，在中国开启「神药」篇章。

根据赛生生物年报，1996 年「日达仙」在中国获批，是基于美国和欧洲相关的治疗乙肝的早期临床数据。而此后 2003 年「非典」时期被作为特效药物之一，让「日达仙」销售额陡增。

突发性传染病初期，医生们总会面临一段时间的摸索期。当时认为，SARS 在病情略有改善后，为了增加抗感染治疗效果，需使用免疫增强剂，即「日达仙」。在此背景下，「日达仙」列入《非典防治技术方案》，甚至一针难求。

那时「日达仙」也曾是华北某三甲医院感染科退休主任医师高树立常开的药：「非典时期确实曾经作为规范疗法的一部分，非典不比现在的新冠，疫情战线没有那么长，短期内就是什么药可能有效就用什么，用『日达仙』也在情理之中。」

但后来，「日达仙」慢慢演变成了预防感冒用药。在高树立的记忆中，这么多年下来有同事在用、会给患者开，也有亲朋来找：「我自己慢慢也发现，无论是『日达仙』还是其他胸腺肽，就算是肝炎、癌症其实都缺少证据，让没有免疫抑制情形的病人去用就不对，更不用说普通人打来防感冒了。」

而身在肿瘤科的谭琳，却也有着类似的困惑。谭琳的所在科室的主任是前年接任，谭琳回忆在那之前，很多肿瘤患者都会配上胸腺肽类的药物作为辅助用药。

「在新主任的影响下，我也不支持患者不论是否存在免疫抑制，都去长期使用胸腺肽、胸腺法新。」谭琳笑说医生们进化了，却奈何不了要用的患者，「会有很多病人，自己从社交媒体或者病友那里了解，即使并没有放化疗，也要用这些药来增强免疫力。」

「去劝的话反而会被怼，说『之前你们都开怎么现在又说不好了？』、『那不用的话复发怎么办？』。任何肿瘤都有复发几率的，这话一说，我还怎么劝呢？」

2016 年，美国证券交易委员会（SEC）依据《反海外腐败法》规定，对赛生制药违规行为的调查公告显示：2005 年至 2010 年期间，销售代表为打开市场向医药卫生人员提供现金、礼物、赞助等。

2007 年至 2009 年中国市场占赛生销售额分别达 92%、94%、96%。调查核算赛生总计不当得利 940 万美元（约合人民币 6100 万元），缴纳罚金 1280 万美元（约合人民币 8306 万元）。

即便有此风波，日达仙在中国市场的成功，让更多人看到了胸腺法新的市场潜力，国产仿制层出。

胸腺法新于 2021 年 4 月被列入第五批 VBP 目录。2021 年 6 月日达仙参与胸腺法新的第五批 VBP 未中标，4 家中国企业仿制药中标。「日达仙」仍可由公立医院及其他公共医疗机构的医生按照相关处方规定为患者处方，或在药房购买，大部分患者为自费或由私人医疗保险承保。

赛生在其官网还表示将继续扩大日达仙的临床应用，并强调其在治疗 SARS 及 COVID-19 方面的潜在益处。

图源：赛生公司 2021 年度报告

「曾经有一段时间，『日达仙』是写在我们的奥密克戎诊疗流程里的。」华东某市三甲医院急重症医学科彭琪医生回忆，「那段时间医院还有收到捐赠的『日达仙』。无论是『日达仙』还是后来有用其他胸腺肽类的药，我们科室的规矩是在检测血液淋巴细胞水平后，判断是否使用。但总体来看，用量还是不少的。」

2020 年，「日达仙」的销售收入由 2019 年的人民币 13.49 亿元增加 16.2% 至 15.68 亿元，2021 年再增 26.1% 达 19.78 亿元。赛生公司在其财报中表示，销售日达仙产生的收入增加乃主要由于「日达仙」的市场需求增加，包括用于预防和临床治疗 COVID-19 等多个因素。

然而，FDA 官网今年 1 月 11 日发布的「假冒新冠病毒产品」名录中，胸腺肽 α1产品赫然在列。在第三版以后，卫健委的各版本《 新型冠状病毒感染诊疗方案 》也不再有 胸腺肽 α1

胸腺肽 α1未经批准用于新冠防治（更新至 2022 年 12 月 21 日）

图源：FDA 健康欺诈产品数据库

万金油神药，这类处方拦不住？

根据国家药监局的批准信息，胸腺肽类产品仅获批用于「乙型肝炎、长期血透等免疫力低下」的患者。

在「日达仙」相关宣传中，最经常提及的论据是：目前该药品已/曾被纳入国家卫健委、中华医学会等专业协会发布的治疗指南，用于癌症、 乙肝、 脓毒症、COVID-19 等的治疗。

那么就让我们来看一下，这些指南中究竟是如何论述胸腺肽/胸腺法新类药物的使用。

2011 年，国家卫健委曾在《 抗肿瘤药物临床应用指导原则（征求意见稿）》中提及胸腺五肽和胸腺肽 α 1可用于肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、结直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤，作为肿瘤患者的免疫应答增强剂 [5]。

但 2018 年以后陆续发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》中，提及的免疫增强制剂，已无胸腺肽类药物的相关内容[6,7]。

在《原发性肝癌诊疗规范》2017、2019 版本，曾在其他二线治疗方案中提及胸腺肽 α1「有一定抗肿瘤作用，但尚待大规模研究加以验证」 [8,9]。而同样由国家卫健委发布的现行 2022 版本已完全删除相关内容 [10]。

图源：文献 9

图源：文献 10

在乙肝领域，除中华医学会儿科学分会肾脏病学组于 2010 年发布的《儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎诊断治疗指南》曾提及胸腺肽类药物的应用，近年来的各项乙肝诊疗指南，如慢性乙型肝炎防治指南 （2022 年版），未再见相关推荐[11,12]。

而在重症感染方面，2016 年中国医师协会急诊医师分会《 中国急诊感染性休克临床实践指南》提及胸腺肽 α1「对于部分 T 细胞免疫功能缺陷的患者纠正感染性休克导致的免疫功能紊乱有一定临床意义」 [13]。但并未给出所依据的参考文献。2 年后，同样由中国医师协会急诊医师分会发布的《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》，已未提及任何胸腺肽/胸腺法新类药品使用 [14]。

2022 年底，最新发布的《脓毒症诱导免疫抑制监测和治疗专家共识》指出，脓毒症患者不宜盲目进行免疫调节治疗，免疫监测淋巴细胞计数<1.1×10^9/L 、mHLA-DR 百分比<60% 或绝对计数<15000 AB/C 这两种情况下，可使用胸腺肽 α1（弱推荐，一致性良好） [15]。

肺癌是近年胸腺法新研究中有所进展的领域。从指南层面看，仅有《肺癌患者新型冠状病毒感染防治专家共识》提及胸腺法新[16]。

在第 9 项共识中，并未给出对胸腺法新的推荐，仅在论述的最后部分展示了一项研究结果，提示可能对疫苗的免疫应答有增强效果。所引用的研究是一项纳入 49 名 COVID-19 导致的低氧血症和淋巴细胞减少症住院患者的研究，旨在「评估初步疗效和安全性」 [17]。

图源：文献 16

即便是以上研究进展，也是限定于有低氧血症、淋巴细胞减少症的肺癌患者，对于免疫系统功能正常的人来讲，是不需要「疫苗增强剂」的。无论是在最新的新冠诊治相关指南，还是肺癌相关指南中，都未有胸腺肽/胸腺法新的身影 [18,19]。

综上所述，「日达仙」相关宣传中所说的乙肝、癌症、脓毒症、COVID-19 等治疗中，曾经推荐胸腺肽 α1的条目，在后来的更新版本中都被删除。目前没有指南推荐胸腺肽 α1/胸腺法新，仅有极少数指南通过一些最新的初步研究，提出在特殊人群中可能的价值。

「毕竟连循证医学的理念，也是到了最近十年才真正成为准则，经验性用药的问题在哪里都还盛行。加上『日达仙』还不像其他胸腺肽注射液，它是合成的，过敏等风险低，从机制上可能适用的疾病又很多。」

在高树立眼中，循证证据不足却因为经验和习惯滥用，绝不仅仅发生在「日达仙」这一种药上，辅助用药就是重灾区。「辅助用药需要好好管理，况且许多指南确实出现过。虽然后来有更新，但对于大众而言，厂商在宣传的时候当然不会告诉他们指南更新了，只会说『你们看这些指南都写过』。」

2023 年，胸腺肽注射液收到国家药监局「黑框警告」，却并未影响「日达仙」的市场。东部某县中心医院呼吸内科医生秦欢的感觉也印证了这一点：「 丝毫没有动摇想预防新冠、流感的人，甚至『日达仙』还更受追捧了一些。本来觉得胸腺肽也行的人，认为『日达仙』是进口药安全性高。有个患者还告诉我，厂商发公告说『日达仙』不是胸腺肽，很安全。」

当被问及自己是否会劝阻患者的时候，他坦言多数情况下不会：「就像患者大病后要求要营养液一样，很难劝。但现在我们医院因为医保的管理，也没有『日达仙』了，病人想要也只能自己去外面买。」

在这样的时刻，秦欢觉得还好有医保管控，反正开不出药，倒免去了很多与患者之间的纷争。

目前，国家已陆续采取措施，将临床使用不合理问题较多、使用金额异常偏高的药物纳入目录管理，并重点关注辅助用药。高树立认为落实监管非常必要：「一些没有严重危害、只是有没有用不好说的药很容易被滥用，这种情况在辅助用药中最常见。不能完全寄希望于医生或者患者去更新认知，制度才能解决根本问题。」

致谢：本文经 北京佑安医院呼吸与感染疾病科主任医师 李侗曾、重庆大学附属肿瘤医院普通内科主任医师 罗玲 专业审核

文中谭琳、高树立、彭琪、秦欢均为化名

策划：云也｜监制：gyouza

题图来源：视觉中国

参考文献：

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[2]Dominari, A., et al., Thymosin alpha 1: A comprehensive review of the literature. World J Virol, 2020. 9(5): p. 67-78.

[3]Mutchnick MG, Lindsay KL, Schiff ER, et al. Thymosin alpha1 treatment of chronic hepatitis B: results of a phase III multicentre, randomized, double-blind and placebo-controlled study. J Viral Hepat. 1999;6(5):397-403.

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[13]中国医师协会急诊医师分会. 中国急诊感染性休克临床实践指南. 中华急诊医学杂志, 2016, 25(3):274-287.

[14]曹钰,柴艳芬,邓颖,方邦江,刘明华,卢中秋,陆一鸣,聂时南,钱传云,田英平,杨立山,姚咏明,尹文,于学忠,张新超,赵敏,赵晓东,周荣斌,朱华栋,朱曦,曾红科.中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)[J].临床急诊杂志,2018,19(09):567-588.

[16]肺癌患者新型冠状病毒感染防治专家共识.中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家分委员会.等.中华肿瘤防治杂志.2023年3月第30卷第2期

[17]Shehadeh F, Benitez G, Mylona EK, Tran QL, Tsikala-Vafea M, Atalla E, Kaczynski M, Mylonakis E. A Pilot Trial of Thymalfasin (Thymosin-α-1) to Treat Hospitalized Patients With Hypoxemia and Lymphocytopenia Due to Coronavirus Disease 2019 Infection. J Infect Dis. 2023 Jan 11;227(2):226-235.

[18]中华医学会肿瘤学分会, 中华医学会杂志社. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版） [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(23) : 1706-1740.

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