新型溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12治疗弥漫内生性脑桥胶质瘤（DIPG）研究

　　研究概况

　　“新型溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12治疗弥漫内生性脑桥胶质瘤(DIPG)的研究”正在招募进行中。

　　本试验为国家重点研发计划项目(项目编号：2019YFC1316100), 由首都医科大学三博脑科医院张宏伟教授和中国科学院生物物理研究所王盛典教授联合主持。伦理批件文号：SBNK-YJ-2022-020-02。【研究通过美国Clinical trial的PRS同行审议，试验注册号：NCT05717712、NCT05717699】

　　01研究进展

/ 精准导航，定向注射 /

　　使用REME机器人精准导航将Ommaya囊置入肿瘤后进行病毒治疗，穿刺道避开神经纤维传导束、血管等重要结构，精准、安全。同时相较于既往溶瘤病毒的立体定向注射具有可重复的优势(图1)。

　　▲图1：术前确定穿刺点、穿刺路径和穿刺深度(A.B)，术中使用REME机器人导航(C)，术后3D建模可见导管精准置入瘤腔(D)

/ 定制方案，有效注射 /

　　根据患者治疗前的影像学特征，个体化定制治疗方案，以达到最佳治疗效果。对于病灶较为局限的患者，采用单侧单囊置入，减少损伤(图2)。

　　▲图2：病灶主体位于左侧桥臂(A)，予以单根Ommaya囊单侧置入(B)

　　对于病灶范围较大的患者，采用双侧双囊置入，扩大病毒有效作用范围(图3)

　　▲图3：病灶体积大，部分侵犯中脑(A)，予以双Ommaya囊双侧置入以扩大病毒作用范围(B1，C2)

　　02安全性及治疗效果部分展示

　　√ 溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12在患者的治疗中表现出高安全性，在接受治疗的患者中很少出现病毒相关副反应。

　　√ 在置囊后，患者的后续治疗可于床旁进行，相较于以往的反复穿刺注射病毒，经Ommaya囊注射病毒的安全性显著提高。目前接受最多治疗的患者，注射次数达5次，且未有明显副作用的发生。

　　√ 治疗后影像上出现溶瘤病毒相关的肿瘤坏死灶(图4、图5)。

　　▲图4：治疗后于病毒注射部位出现了病毒相关的坏死灶(红色圆圈)

　　▲图5：治疗后肿瘤出现中央坏死(红色圆圈)

　　03研究介绍

　　弥漫内生性脑桥胶质瘤(DIPG)

　　DIPG是一种与组蛋白突变相关的疾病，是儿童脑瘤相关死亡的主要原因。由于肿瘤的位置的特殊性和肿瘤本身的高浸润性，目前对于该病的治疗选择非常有限。尽管放疗对于DIPG的治疗有短暂的益处，但预后仍然较差，患者常出现进行性神经功能恶化，中位生存率小于1年，2年生存率低于10%。正因DIPG的治疗手段严重匮乏，寻求包括溶瘤病毒在内的多种新兴治疗方法便成了当务之急。

　　新型溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12简介

　　本研究中使用的溶瘤腺病毒Ad-TD-nsIL12，是由人5型腺病毒(Ad5)改造而来的目前最理想的溶瘤病毒。Ad-TD具有三个缺失的基因(E1A-CR2，E1B-19K和E3-gp19K)，并保留了E3B基因以确保肿瘤细胞中的高复制率。通过删除E1A-CR2，使得病毒仅在肿瘤细胞中复制，增强靶向性，降低对正常细胞的毒性。删除E1B-19K，加快感染的肿瘤细胞凋亡，增强杀伤肿瘤细胞的能力。删除E3-gp19K，有利于细胞内的肿瘤特异性抗原呈递，增强抗肿瘤的效果。此外，Ad-TD中引入非分泌性IL-12，可维持血液中IL-12适当水平，使IL-12全身抗肿瘤效果更强，同时也避免了血液中高浓度IL-12的副作用。改造后的溶瘤腺病毒靶向性更强、溶瘤更有效，也更安全。

　　既往Ad-TD-nsIL12治疗复发胶质母细胞瘤的研究

　　在2019年12月至2022年9月期间，在首都医科大学三博脑科医院进行了Ad-TD-nsIL12治疗复发胶质母细胞瘤的研究。在使用Ad-TD-nsIL12治疗后1例患者得到了完全缓解，并且目前仍然存活，而另有1位患者得到了部分缓解。此外，在治疗后样本中均观察到Ad-TD-nsIL12相关蛋白，表明Ad-TD-nsIL12在治疗后保持较长时间的活性复制。采集的样本也显示出CD3+，CD4+和CD8+细胞的浸润性高于治疗前的肿瘤样本，并表明Ad-TD-nsIL12诱导了机体对肿瘤的免疫应答。

　　主要入组标准

　　纳入标准

　　原发或者进展的弥漫内生性脑桥胶质瘤患者。

　　患者或父母的知情同意。

　　年龄1-18岁，男性或未孕女性。

　　入组前患者LPS评分(1岁至16岁的患者)和KPS评分(16岁及以上的患者)≥50分。

　　血常规、心、肝、肾和骨髓造血功能基本正常。

　　能够接受MRI检查。

　　排除标准

　　严重感染或并发疾病。

　　怀孕和/或哺乳的女性。

　　病毒治疗前30天内有其他研究性用药或接种任何类型的疫苗。

　　免疫缺陷患者、自身免疫疾患者、活动性乙型或丙型肝炎患者和HIV阳性患者。

　　中枢神经系统以外的多发肿瘤。

　　在病毒治疗前28天内输血或使用药物(比如G-CSF)以治疗全血细胞减少症或其他血液学疾病。

　　04相关说明

　　本研究由中央财政专项资金支持，研究中受试者将获得免费的新型溶瘤病毒 Ad-TD-nsIL12以及一系列免疫研究相关检测费用。

　　05报名方式

　　联系医生：钱潇医生、宁威海医生

　　联系电话：18020295435、13161256767、010-62856705

　　联系地址：北京市海淀区香山一棵松50号，首都医科大学三博脑科医院神经外科二病区

　　主要研究者信息

　　张宏伟

　　主任医师、教授、博士生导师

　　首都医科大学三博脑科医院 副院长

　　首都医科大学第十一临床医学院 副院长

　　首都医科大学垂体瘤临床诊疗与研究中心 副主任

　　首都医科大学三博脑科医院 神经外科主任

　　中国医师协会神经外科医师分会微侵袭神经外科专家委员会 委员

　　中华医学会北京神经外科分会 委员

　　中国垂体瘤协作组专家委员会 委员

　　《中国微侵袭神经外科杂志》编委

　　《临床神经外科杂志》编委

　　张宏伟教授近些年应用显微外科技术、神经内镜技术在复杂颅底肿瘤、巨大侵袭性垂体腺瘤、巨大听神经瘤及松果体区肿瘤的手术治疗方面积累了较为丰富的经验;主持科技部、卫生部、北京市科委、北京市教委重点项目等课题6项，在研国家重点研发计划关于脑胶质瘤的免疫治疗和老年人多病共患子课题2项，在Neurosurgery、Aging(US)、 Annals of Translational Medicine 、 Journal of Molecular、Neuroscience、《中华外科杂志》《中华神经外科杂志》《中国微侵袭神经外科杂志》等中外杂志上发表专业学术论文40余篇。

　　出版专著：《鞍区病变影像诊断与治疗策略》人民卫生出版社。

　　专业特长

　　各种复杂难治性垂体瘤、颅咽管瘤等鞍区-下丘脑病变;大型颅底脑膜瘤、脊索瘤及听神经瘤等复杂颅底肿瘤;颅鼻眶沟通及颈静脉孔区颅内外沟通肿瘤;松果体细胞瘤、生殖细胞肿瘤等三脑室后部肿瘤;脑干及丘脑胶质瘤、海绵状血管瘤等颅内肿瘤。