赌一把！临床受试者亲述CAR-T治疗，120万一针的“抗癌神药”能否普惠？

　方先生决定参与CAR-T细胞疗法的临床试验时，就像是在与死神赛跑。在去年10月被确诊为急性淋巴细胞白血病后，方先生接受了四次化疗，但今年7月再度复发后，摆在他面前的只有两条路：要么继续选择常规治疗，临床测算可能最长只有一年生存期；要么铤而走险，选择加入未知的临床试验。

　　CAR-T细胞疗法是一种新兴的治疗方式，今年6月由复星医药(600196,股吧)引进的CAR-T治疗药物在国内正式获批，部分媒体打出了“120万一针，两个月癌细胞清零”的口号，一时之间引来广泛关注。

　　身体上的毒副作用和精神上的打击都在挑战方先生的抗癌意志，他很纠结，这种天价药物能救命吗，他愿意成为“小白鼠”吗？最终，经过思想斗争的方先生还是决定放手一搏，参与医生推荐的临床试验入组。近日，《每日经济新闻(博客,微博)》记者与方先生对话，还原他的治疗始末。

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　　图片来源：视觉中国(000681,股吧)

　　期待：

　　天价药物能成为救命锦囊吗？

　　明天和意外，你永远不知道谁先来。

　　2020年10月，30岁出头的方先生突然察觉到了身体的不适，他的两侧膝盖肿胀、疼痛。起初方先生并未放在心上，在地方医院检查诊断为滑膜炎后，就遵照医嘱进行了持续近半年的治疗。但到了今年三月份，病情再度复发，方先生的手腕也开始作痛，他前往省城医院做了进一步的检查才发现自己已罹患急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），而且病情已发展至高危。

　　这个消息不亚于一道晴天霹雳。在确诊之初，医生首先给方先生采用了一套标准的一线化疗方案，服用了包括长春新碱、培门冬酶在内的多款药物。

　　方先生的某个社交账号背景是一张全家福，一家三口对着镜头笑容满溢，这是他在患病后和家人一同出游时所拍摄的。半年时间中接受了四次化疗，漫长而痛苦，是家人的陪伴让他坚持了下来。

　　但是，在尝试多个治疗方案后，传统的化疗甚至部分进口药物对方先生的病情已经难以起效。这时，临床医生建议方先生是否考虑参与CAR-T细胞疗法的临床试验。自从知道自己患有白血病后，方先生也搜集过一些与疾病有关的知识，他知道国外已有CAR-T治疗的成功案例。

　　CAR-T是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称，这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。绝大部分肿瘤患者的自身免疫系统不能识别肿瘤细胞，该技术把患者自身免疫系统的T淋巴细胞提取出来，经过体外培养和基因改造，引入一个精准识别肿瘤细胞的可激活分子，这些经基因编辑的细胞在体外培养、大量扩增后回输进患者体内，T细胞就可以识别并攻击特定的癌细胞，达到肿瘤治疗目的。

　　目前，世界范围内已有多款CAR-T产品上市，包括瑞士诺华研发的Kymriah、美国吉利德研发的Yescarta和Tecartus，以及美国百时美施贵宝（BMS）研发的Breyanzi和Abecma。

　　但对方先生来说，因为国内此前（今年6月以前）没有药物获批，“细胞疗法”、“基因修饰”这些概念对他来说过于遥远。相较于已上市的成熟产品，医生推荐的临床试验在疗效和安全性上的不确定性更高。

　　但权衡之下，加入临床入组又似乎是个不得已的办法。如果不接受CAR-T治疗，方先生可能也就能活个一年左右。“难听点说就是无药可救了，我就抱着这种心态入组了CAR-T临床试验。”电话那头，方先生谈起当初的纠结时仍流露出无奈，但回头来看，他也庆幸当时那种走投无路的感觉，让他赌了一把。

　　在经过一系列临床入组前的检查后，方先生开始成为CAR-T细胞疗法的“小白鼠”。提到当时的治疗经历时，方先生仍然记忆犹新。8月4日，方先生首先进行了白细胞单采，他的血样需要经过冷链运输，在规定的时限内送到实验室和工厂中进行CAR-T细胞的制备；CAR-T细胞的制备大约在两周内可以完成，在此过程中，部分病人可能会出现病情发展较快的情况，临床医生就需要给病人采用靶向、放疗等桥接性的治疗手段以控制病情。

　　当CAR-T细胞制备完成，方先生回到病房进行为期两天的淋巴细胞清除性化疗，这一过程是为了CAR-T细胞回输进身体后可以更好地扩增。8月19日，方先生才终于走到CAR-T细胞回输这一关键步骤——在患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，CAR-T细胞便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，消灭肿瘤细胞。

　　根据治疗方案，在回输完CAR-T后，患者需要住院观察一个月左右的时间，之后就会做全身CT检查以评估疗效，达到完全缓解之后便可以出院。9月16日，在CAR-T细胞回输后的第28天，方先生做了第一次疗效评估，“流式结果良好，未见异常细胞，达到预期的理想效果”。当告诉记者疗效评估结果时，方先生难掩内心的喜悦：“在结果出来之前，我一直都提心吊胆的，但第一次评估结果展现出这么好的疗效，我心里特别敞亮。”

　　临床医生：CAR-T非万能，

　　“一针清零癌细胞”过于夸大

　　今年6月，复星凯特开发的阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）成为国内首款获批的CAR-T药物。在首例接受该款药物治疗的患者出院后两周，其主治医师——瑞金医院血液科副主任医师许彭鹏也成了“网红”，铺天盖地的咨询接踵而来。大部分的问题都和方先生当初的疑问一样：一针清零癌细胞能否成真，CAR-T药物能成为肿瘤患者的救命锦囊吗？

　　与舆论的火速发酵所不同的是，许彭鹏展露出了身为专业人士的冷静与审慎：“作为一名医生，我无法轻易说‘癌细胞清零’这个概念，临床角度判断患者是否得到完全缓解采用的是影像学评估手段，包括用增强CT或者PET-CT来判断病灶是否消失。”

　　许彭鹏进一步指出，CAR-T细胞疗法并非传闻中的“一针”那么容易，需要经过上百人的努力共同完成，是相对复杂的过程。

　　他解释称，阿基仑赛注射液68毫升的一袋液体，是从患者身上将淋巴细胞提取出来，送入实验室生产，最后再输回患者体内。因此，称CAR-T疗法能够“一针清零癌细胞”，未免过于夸大，但其的确在一些临床研究中展现出了良好的疗效。

　　《每日经济新闻》记者了解到，以阿基仑赛为例，其关键注册临床研究ZUMA-1公布的数据显示，阿基仑赛治疗的复发难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的总缓解率（ORR）为83%，完全缓解（CR）率为58%，随访≥4年（中位51.1个月），中位总生存期（OS）为25.8个月，4年OS率可达44%。许彭鹏表示，这意味着阿基仑赛可使原本已无其他有效治疗方案可选的患者，有将近一半的机会可以生存4年以上。

　　但CAR-T疗法并不是万能的肿瘤药。记者了解到，首先，目前CAR-T疗法并非一线治疗手段，更多扮演了“兜底”的角色。另外，获批的疗法主要用于传统治疗无效的淋巴瘤病人，尤其是复发难治的患者，方先生也是由于多次化疗后病情复发才得以入组CAR-T临床试验。

　　许彭鹏也指出，淋巴瘤通过一线标准的化疗或靶向治疗之后，原则上60%~70%的患者是可以治愈的，而且因为绝大多数药物都已经纳入医保，患者的治疗负担并不重。如果患者想要接受CAR-T治疗，首先，需要明确该患者为复发难治的大B细胞淋巴瘤患者；其次，需要根据患者的疾病情况，包括检验检查来判断这个患者适不适合CAR-T方案治疗。

　　资料显示，阿基仑赛针对的靶点为CD19，而CD19主要是表达在B淋巴细胞表面的分子，目前阿基仑赛被批准用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/rLBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS）、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。

　　许彭鹏据此指出，“CAR-T治疗过程中，如果患者的肿块特别大，一旦出现肿瘤溶解很有可能会发生肾功能衰竭等并发症；还有一些病人的淋巴瘤长在肠子上，肿瘤一旦对CAR-T治疗特别敏感会立刻消退，就有可能出现肠道穿孔等危险情况。这些病人采用CAR-T治疗，风险都比较大”。

　　接受阿基仑赛救治的首例病人是一位老年女性，2019年因上腹部不适就医，在胃镜以及活检之后就确定了弥漫性大B细胞淋巴瘤。她就是属于第四期的晚期病人，中高危、风险大、易复发。

　　两年前确诊之初，该患者就接受了一套标准的大B细胞淋巴瘤的一线治疗方案，当时病情得到了完全缓解，但在今年年初的随访时发现，该患者的病情出现复发的情况。一线治疗失败后，鉴于化疗对患者身体造成的负担，瑞金医院治疗团队决定采取以靶向药物为主的治疗方式，但从CT结果来看，疗效仍不佳。

　　“更棘手的是这位病人还存在TP53突变，这是临床医生非常头疼的一个突变，因为存在TP53突变的病人往往会对常规化疗或者靶向治疗产生耐药性，无论是血液肿瘤还是实体肿瘤当中，这都是很难应付的基因突变。”许彭鹏说。

　　化疗、靶向药物的治疗手段接连失败，恰巧此时阿基仑赛获批上市，经过深入研判，许彭鹏认为其符合CAR-T的治疗条件，患者在经济方面也能够承担费用，于是才进行了后续的治疗。

　　7月30日，阿基仑赛上市后的首例患者开始进行CAR-T细胞回输，并出现细胞因子释放综合征，这与患者体内的CAR-T细胞的扩增具有明确相关性；随后的第8天，患者CAR-T细胞开始有轻度抬头，出现发热等症状，与她CAR-T细胞的扩增非常一致；第12天，CAR-T细胞到达顶峰，在给予一定治疗后，其细胞因子释放综合征得到了控制。随着CAR-T细胞扩增得到控制，患者症状在临床上得到改善，体温开始逐渐下降，并于8月26日完全缓解后出院。

　　CAR-T细胞疗法尚存局限性

　　即便是完成CAR-T细胞输注，患者也不能一劳永逸，出院并不意味着治疗结束。在CAR-T细胞治疗之后，患者往往存在一些并发症的可能性，比如说迟发性的肿瘤溶解或者B细胞、免疫细胞的再生障碍，这些问题都需要在定期随访中重点筛查，此后的5年内甚至更久，病人都将接受长期的随访观察。“如果一个患者在三个月的时候还是完全缓解状态，大概率这个病人可以长期持续缓解。”许彭鹏说，随着时间的不断推移，肿瘤复发的可能性就会更小。

　　另外，CAR-T细胞输注完后的毒副反应，也需要临床跟踪。许彭鹏向《每日经济新闻》记者强调，CAR-T细胞输注完之后还需要密切注意患者的相关毒副反应，比如细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性综合征（ICANS）。在毒副反应中，CRS较为常见，表现为高烧、恶心、肌肉疼痛等炎症反应，有时还会出现氧饱和度或血压下降、呼吸困难等问题；部分病人也会出现中枢神经系统的问题，表现为手抖、意识、表达，或者定向力方面出现障碍。

　　据了解，在CAR-T治疗过程中，相关并发症在严重时都有造成患者死亡的可能，因而需要就诊的医院具备多学科诊疗模式（MDT）。“我们会请相关的科室（医生）坐在一起讨论这个病人的情况，看他有可能出现哪个科室相关的并发症，大家做好充分的准备，之后才能真正进行CAR-T治疗。”许彭鹏说，以前大家对CRS和ICANS经验不足的时候，这是致命的，但现在经验越来越多，全国各大医疗中心都能够比较好地应付相关的毒副反应，几乎所有的病人都可以顺利度过这个过程。”

　　不过，CAR-T细胞疗法尚存局限性。一是目前已获批上市的CAR-T药物均针对的是血液瘤，至今未在实体瘤上得到商业化应用。这其中的主要挑战在于，实体瘤分子的复杂性和良好抗原靶点的缺乏成为CAR-T细胞疗法开发的巨大障碍。此外，肿瘤微环境中也缺乏合适的细胞因子来将CAR-T细胞输送到肿瘤。令人担忧的是，许多与实体瘤相关的抗原也在健康组织上表达，增加了脱靶不良事件的风险。

　　CAR-T应用于实体瘤何时可以取得突破？这是业界普遍关心的问题。国内另一家CAR-T产品研发企业科济药业已有好消息传出，9月19日，在2021年欧洲肿瘤内科学会大会（ESMO）上，科济药业披露靶向Claudin18.2的CAR-T在研产品CT041治疗消化系统肿瘤的最新进展。

　　另外，CAR-T的高昂售价也使得市场对其商业化前景产生疑虑，对药企而言，增强CAR-T药物的可及性是必须面对的行业命题。

　　资料显示，诺华用于治疗白血病的Kymriah定价为治疗一次47.5万美元；吉利德用于治疗B细胞淋巴瘤的Yescarta治疗费用定价为治疗一次37.3万美元；网传药品销售订单显示，复星凯特的阿基仑赛零售价也要120万元/袋（约68ml）。复杂的制造和供应链，高度定制化的药品制备过程，仍是CAR-T难以惠及广大患者的几个关键障碍。

　　据复星凯特CEO黄海介绍，阿基仑赛的定价主要基于两方面的考虑：一方面，国外定价情况的参考；另一方面，产品原辅材料都是采用国际标准，因而定价需要从成本的角度出发。“目前，复星凯特的细胞疗法要求在生产过程中，对每一个患者都实现单独量身定制，保证一个患者就是一个生产线，而在生产线的背后需要完善的制备流程，以现有的工艺和质量控制标准，降低成本不是一件容易的事。”黄海表示。

　　在谈到如何提高患者可及性时，黄海则称：“公司还在张江设立了一万多平方米的工厂，用于细胞的采集制备等，同时也在积极争取与商业保险公司开展合作，也希望通过自主研发新工艺，提高未来产品的可及性。”

　　科济药业董事长李宗海此前也曾向《每日经济新闻》记者表达了类似的提高可及性的策略：“首先，通过开发全球性的市场，摊薄研发成本；其次，加强自主生产，实现端对端的生产体系，尽可能减少药品制备成本；最后，规模化生产，降低边际成本。”

　　除了在生产端降本增效，复星凯特方面也向记者透露，在终端支付上，也应该有更多的力量参与进来，比如医保基金、商业保险等机构。自阿基仑赛获批后，已相继被纳入平安人寿、平安健康、众安保险、复星联合健康等商业保险领域。在普惠型保险领域，阿基仑赛也已纳入长沙惠民保。

　　方先生是CAR-T临床试验的受益者，他并不需要为此治疗支付高昂的医疗费，但要成为惠及国内多数肿瘤患者的“神药”，CAR-T仍有很长的路要走。

　　记者|金喆 许立波（实习）

　　编辑|张海妮 何小桃 杜恒峰 王嘉琦

　　校对|段炼