起底NK细胞疗法！先进疗法 or 炒作噱头？

2021年4月，北京大学第三医院的张煜医生在社交平台上撰文，称上海某三甲医院普外科医生陆巍为利益蓄意给胃癌患者推荐昂贵且无效的诊疗方案，其中包括NGS测序、NK细胞疗法等新型疗法，导致患者在花费了天价治疗费之后，不仅没有得到良好的治疗，反而“生存期明显缩短”。

此事一出，舆论哗然，收费7.5万元的NK细胞免疫治疗也被推上风口浪尖。

9月8日，张煜医生再次就“肿瘤治疗黑幕”一事在社交平台发声，称此事是“巨大的丑闻和中国医生的耻辱”，文中提到，陆医生推荐给患者的上海嘉慷公司是个骗子公司，大量证据表明，该公司给患者输注的竟然根本不是NK细胞，而是“维生素C营养液”。

图1 张煜医生文章内容截图

所以，患者治疗无效也许并不是因为NK细胞疗法不好，而是根本没注射NK细胞？那如果注射的确实是NK细胞，是不是就会有效了？今天这篇文章，我们就和大家聊一下所谓的“NK细胞疗法”。

NK细胞怎么杀肿瘤

NK细胞，即Natural killer cell，中文名为自然杀伤细胞，是固有免疫系统的重要成员之一。20世纪70年代，科学家在进行肿瘤免疫研究的过程中发现了一群不需要抗原刺激，在无抗体存在的条件下即可杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞，这就是NK细胞。那么，NK细胞究竟如何发挥杀伤肿瘤作用？

首先，血液循环中的NK细胞会在肿瘤微环境中的各种免疫细胞分泌的趋化因子的作用下被招募到肿瘤部位，一旦进入到肿瘤微环境中，NK细胞就开始了它的杀戮。

那么为什么它只杀伤肿瘤细胞而却对正常细胞“友好”？因为正常细胞表面会表达一种主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类分子，这类分子会和NK细胞表面的抑制性受体相结合，从而抑制NK细胞的功能使其不能发挥杀伤作用。

一旦病毒感染或细胞癌变时，细胞表面的MHCⅠ类分子表达就会缺失或表达低下，通过“迷失自己（missing-self）”的方式，让NK细胞表面杀伤抑制受体功能丧失。除了下调MHCⅠ类分子的表达，某些肿瘤和病毒感染细胞表面异常表达或高表达的分子还可以与NK细胞表面的杀伤活化受体相结合，激活NK细胞，这称为“诱导自己（induce-self）”。

通过“迷失自己”和“诱导自己”，NK细胞被活化，通过释放穿孔素、颗粒酶、一些细胞因子等方式杀伤肿瘤细胞。

图2 NK细胞对肿瘤或病毒感染细胞杀伤机制（图片来自人卫版《医学免疫学》教科书）

此外，抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应也是NK细胞杀伤肿瘤的机制之一。这个过程需要借助抗体的参与，抗体一端与肿瘤细胞表面的抗原表位相结合，另外一端与NK细胞表面的Fc受体相结合，介导NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。

起底NK细胞疗法

既然NK细胞可以通过多种机制发挥抗肿瘤作用，那么让肿瘤患者体内拥有更多的NK细胞或者增强NK细胞的功能也许就可以抑制肿瘤生长了，因此，多种NK细胞免疫疗法被发明出来，比如过继性NK细胞治疗、使用细胞因子动员NK细胞或使用抗体引导NK细胞等等方法。

自体NK细胞疗法效果不佳

过继性NK细胞治疗就是给患者输注NK细胞，也就是本文开头提到的上海嘉慷公司拟采用的方法，输注的NK细胞可以来自异体、也可以来自患者本身或者现有的NK细胞系，还可以从干细胞和脐带血中分化而来。

张煜医生文章中提到的NK治疗需要预先抽取患者的血50~100 ml做分离培养，显然他所理解的NK细胞治疗是来自患者自体的。以患者自身血液作为NK细胞来源显然是最方便而且风险最低的方式，NK细胞可以从患者的外周血中分离出来并进行体外扩增，但是相比于T细胞，NK细胞的扩增比较麻烦，而且效果可能并不理想。

一项研究对8例患有转移性黑色素瘤或者肾细胞癌的患者进行了自体NK细胞治疗，结果发现，虽然在体外试验中，这些NK细胞表现出了优秀的抗肿瘤活性，但是当输入至患者体内，却并没有观察到明显的临床效果。在输注NK细胞一周后，仍然能够在患者的外周血中检测到这些NK细胞，有的甚至几个月后还能检测到。然而，这些血液循环中的NK细胞表达的活化受体水平显著降低，将这些细胞再次从外周血中分离发现它们已经不能再发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。

图3 NK细胞的体外杀伤活性（图片来自参考资料2）

研究人员认为，这可能是因为自体NK与自体的MHCⅠ类分子之间的相互抑制作用引起的。这也让很多研究团队从自体NK细胞疗法转而研究异体NK细胞疗法和从干细胞中诱导的NK细胞疗法。

CAR-NK细胞未来可期

除了中规中矩地输入NK细胞外，我们也可以对NK细胞进行修饰，比如说让其表达一个嵌合抗原受体（Chemiric antigen receptor，CAR）变身为CAR-NK，原理跟CAR-T细胞疗法非常相似。CAR的结构也是相同的，由细胞膜外的抗原识别区域、跨膜区和细胞膜内的胞内信号域组成，CAR结构的表达让NK细胞与表达相应靶抗原的肿瘤细胞结合后能够被有效激活。有研究使用脐带血NK细胞制备了以CD19 为靶点，并且同时表达IL-15基因的CAR NK细胞，用于治疗B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病，在11例患者中观察到了64%（7例）的完全缓解率。

这个结果无疑令人振奋，但由于许多患者在治疗前后接受了其他治疗干预，因此并不能得出关于该细胞疗法有效性的确切结论。

图4 CAR-NK细胞制备与回输流程（图片来自参考资料3）

技术无罪，但不可滥用

从以上研究我们可以看到，NK细胞疗法虽然确实在肿瘤治疗方面有一定潜力，但是自体NK细胞效果很可能并不好，即便是CAR NK，也不可能达到100%的有效率，更别说这些试验的纳入人群也很少，试验结果的可靠性还有待商榷。

所以，就算上海嘉慷公司确实给患者输入了NK细胞，也不能保证患者的生存期就一定会被延长，当然如果给维生素C营养液一事为真，就更是刷新下限。

虽然国内外现在共有近百项基于NK细胞疗法的临床试验，但全世界还没有任何一款NK细胞疗法的药物被批准上市，甚至可以说离上市还有很长的路要走。

总之，NK细胞在肿瘤治疗方面确实是有一定前景的，事实上，不仅是NK细胞疗法，更负盛名的免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等等都是目前公认非常有潜力的肿瘤治疗方法，甚至有人认为这些免疫治疗方法将来也许有望攻克癌症。但是，如果因为某些人在没有足够的临床证据和规范化手段之前就因为各种复杂的利益因素对这些疗法的滥用、乱用，使这些疗法被妖魔化而背上骂名，对这些疗法的发展肯定是极为不利的。

2016年的魏则西事件已经对国内的细胞免疫产业带来了恶劣影响，此次，恐怕也会给很多人留下NK细胞疗法与骗子有关的印象，希望类似的事件不要再上演，毕竟技术和科学是无罪的，关键在于使用技术的人。

参考资料

1、 Myers JA, Miller JS. Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(2):85-100. doi:10.1038/s41571-020-0426-7

2、 Parkhurst MR, Riley JP, Dudley ME, Rosenberg SA. Adoptive transfer of autologous natural killer cells leads to high levels of circulating natural killer cells but does not mediate tumor regression. Clin Cancer Res. 2011;17(19):6287-6297.

3、 Wang W, Jiang J, Wu C. CAR-NK for tumor immunotherapy: Clinical transformation and future prospects. Cancer Letters 2020;472:175-80.

来源：健康界原创

作者：殷其雷