新药创新中的定向演化

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最近Moderna和Flagship创始人之一Noubar Afeyan与哈佛大学商学院Gary Pisano教授发表一篇题为“What Evolution Can Teach Us About Innovation”的文章（https://hbr.org/2021/09/what-evolution-can-teach-us-about-innovation），复盘Moderna最近新冠疫苗的成功经验。作者提出一个叫做“emergent discovery”的新药创新模式，模仿自然界中通过多样性与筛选压力结合演化新功能的模式。这个模式首先提出一个模糊的新设想，比如mRNA是否可以在体内合成药物。然后通过对实现这个设想各个技术的多样性研究和对每个技术可行性的筛选压力来探索实现这个新功能的路径。与kill the loser这个业界常用的创新模式不同，emergent discovery模式中只要没有遇到致命硬伤就不断扩展多样性以期待有一天所有星星都排列整齐而实现目标新功能。这篇文章这个模式的很多具体操作有比较详细的描述，如提出的设想（新功能）要具有颠覆性和高价值、新功能并非一个关键重大发现就能实现而是需要很多细小技术的整体多样性、不要期待假说能很快得到证实、不一定事先定义能解决哪些具体现实问题等。

药源解析

新药创新模式是个永恒的话题，从kill the losers到pick the winners每家企业有自己的理解和偏好。象新冠疫苗这样的超级成功很自然会让业界复盘这里面的玄机、希望这样奇迹能经常出现。古摇滚有云道理多总是说是大炮轰炸机，巨大成功不一定是模式的成功、所以即使Moderna的经验大家也要谨慎对待。这个行业里有无数聪明绝顶的高人，如果一个模式明显优于其它模式会得到多数企业的认同。现在每个药厂都有自己的风格说明还不同模式还都有生存空间，如同在同样筛选压力下自然界还有千奇百怪的生存模式。

但是这个模式确实是有一些值得借鉴的闪光点。一个是要勇于挑战未知，而不是遵从人的本能只在已知舒适区附近搞微创新。Flagship刻意避免这些舒适区，而支持那些可能大幅度颠覆现有疗法的方向。VC经常会问类似问题，比如如果你的技术成功世界将会怎样、但真正敢于支持颠覆创新的VC还是少数。原因也不复杂，一是这类创新风险很大、二是因为太多未知所以具体用途也不十分清楚。

所以仅仅有一个远大目标还不够、还要有实现这些目标的具体流程。这篇文章认为虽然很多颠覆性创新看似完全是运气、但其实是因为很多迎接运气的技术在有心人的操盘下得多系统开发和整合，所谓运气青睐有准备的头脑。比如mRNA药物涉及的多个技术就是在”mRNA可以体内合成药物“这个纲领下逐个完善。当然新药技术的多样性并非完全随机，而是类似定向演化基于对生物过程的深刻理解。病毒通过亿万年演化修炼成RNA身披脂质体的结构，这与细胞的基本结构不谋而合。mRNA疫苗虽然利用同样结构但并非依靠随机产生的多样性，而是基于科学家对生物过程的理解。

作者认为Kill the loser模式可能误伤了太多未来的重磅药物，很多重要产品少年时代并非骨骼清奇。新功能需要多个环节有足够多样性才能凑出正确组合、实现新功能，如果仅仅根据多样性尚未充分探索时的功能就放弃可能误伤友军。所以Flagship虽然筛选压力非常严格，但除非是遇到致命缺陷不会轻易放弃一个方向，而是会通过这种手段、包括内部平行团队（相当于内部竞争）从不同方向围攻同一目标来产生更多多样性以找到胜出的组合。

虽然这个模式确实可能产生真正颠覆性技术，但这显然也是一个富人的游戏。多数人躬耕陇亩还是为了喂饱家人，极少是在那等一个三顾茅庐的机会去挑起赤壁之战。同样多数企业还是改进已知技术去解决某些具体医疗难题，目标模糊、只是为了开创一个新世界的项目也能有投资者支持也是制药界值得庆幸的事情。