疫苗大师竞争：帮了人民亿万，不容对手一人

2021-10-31 18:00:09 腾讯健康
陈更
健康

美国病毒学家索尔克（左）和沙宾（右）

编者按

脊髓灰质炎，俗称小儿麻痹，主要影响五岁以下的孩童。病毒通过粪口传播，在肠道繁殖后可侵入神经系统，造成瘫痪，甚至死亡。

上个世纪，脊灰曾是一种可怕的疾病，仅1952年，美国疫情就有57,628例病例，其中3145例死亡，21269例轻度至致残性瘫痪。脊灰在50年代的中国也很流行，每年的发病率是十万分之二三，流行年的个别地方，如南宁、上海，到了十万分之三十几。

如今，脊灰已十分罕见，可能会成为继天花后被人类彻底根除的第二种病毒病。

2000年，“中国消灭脊髓灰质炎证实报告签字仪式”在北京举行，顾方舟作为代表签下了自己的名字，我国成为无脊灰国家。顾方舟早年留学苏联，师从病毒学家丘马可夫（Mikhail Chumakov），后从苏联引进了口服脊灰减毒疫苗（俗称“糖丸”）。而丘马可夫曾在1956年率队赴美考察，引入美国病毒学家沙宾（Albert B. Sabin）的口服疫苗，并在苏联做了1000万儿童的接种试验。

不过，说起来，沙宾并不是第一个脊灰疫苗的研发者。早在1954年4月，美国病毒学家索尔克（Jonas E. Salk）就开发了安全有效的灭活脊灰疫苗。从那之后，人类开启了长达几十载消除脊灰的征程，伴随着两位疫苗大师纠缠一生的恩怨 ……

撰文 | 邸利会

责编 | 冯灏

1954年4月12日，密西根大学的 Rackham Hall 大礼堂，传来了振奋人心的消息――人类首次获得了针对脊髓灰质炎的疫苗。

在场的150名记者和电视直播很快把消息传遍了全美。

从去年的4月26号开始，上百万儿童参与了规模空前的临床试验，功夫总算没有白费。

每200例感染病例中就会有一例不可逆转的瘫痪；在瘫痪病例中，5%至10%的患者因呼吸肌麻痹而死亡，脊灰曾是那个时代父母的梦魇。

如果你穿越回这一天，随便落在美国的某条街道，汽车的鸣笛和教堂的钟声响彻天空，到处是欢呼雀跃的人群，庆祝的盛况不亚于日本投降，二战结束。

脊灰，这种能导致儿童瘫痪的疾病，终于有了被控制甚至是消灭的希望；几十年来，积郁在万千家长心头的重压彻底释放，不少人掩面而泣――从今往后，他们再也不用在炎炎夏日里关门闭户，如临大敌。

人生巅峰

这款以杀死的脊灰病毒而制成的疫苗，被称为“索尔克疫苗”，其发明人，乔纳斯・索尔克，自然地成了家喻户晓的英雄人物，名声直追詹纳、巴斯德、弗莱明等前辈。

“索尔克，你不再是无名之辈啦！”

在发布会直播的现场当天，主持人对他这么说。确实如此。之后，索尔克所到之处，都被人群包围；回到办公室，感谢信没过了膝盖；媒体的采访请求络绎不绝，好莱坞的制片公司竞相要给他拍片；大额的支票、豪车纷至沓来 …… 其受欢迎的程度，只能用登峰造极来形容――只要你脑子里能想到的 “名场面”，就一定会在现实中上演。

十天后，索尔克一家接受了时任美国总统艾森豪威尔的接见。

按照当时的描述，已是爷爷辈的艾森豪威尔用颤抖的声音说，“我无法用语言表达对你的感谢，我真的是，真的是高兴。” 他当即表示，索尔克疫苗的配方将开放给任何欢迎知识的国家，包括苏联；当说到 “几百万的家庭再不用看着自己的孩子躺在病床上” 时，艾森豪威尔失声哽咽。他宣布，索尔克不仅仅是伟大的美国人，更是全人类的大恩人。考虑到当时的冷战背景，索尔克的宣传价值无疑是巨大的，不仅代表了美国的科学，还彰显了美国的慷慨。

就个人的名声而言，索尔克登上了其人生的巅峰。

在脊灰疫情肆掠下，作为脊灰新人的他后来居上，临门一脚，始料未及地在紧张的疫苗竞赛中拔得头筹。在媒体的吹捧，全国小儿麻痹基金会（the National Foundation for Infantile Paralysis，后文简称基金会）的推动，在民众竭斯底里迫切需要英雄的时刻，索尔克充当了英雄的角色，一人独揽了几乎所有的功劳和荣誉。春风得意的他可能想不到，之前早已埋下的他人的不安、嫉妒、甚至是仇恨正渐渐拉满。

愤懑的同行

4月12日这一天，不是所有人都那么高兴。

拿索尔克的同行，同为脊灰研究者的沙宾来说，这一天如果不是羞辱，也是大写的尴尬。

他是减毒疫苗的信奉者，自始至终都是。不同于灭活疫苗，减毒疫苗里含有活的，但毒性已经减弱了的病毒，按照当时主流的观点，这种类型的疫苗可以刺激人体产生更长久的免疫力。

不像另一位灭活疫苗的重量级反对者、之后的诺奖得主恩德斯（John F. Enders），沙宾很不明智地接受了邀请，参加了这场发布会，结果却不得不忍受演讲者、听众长时间反反复复的对他很不相信的“索尔克疫苗”的赞扬。发布会后，作为脊灰研究的资深专家，他还不得不在政府组织的紧急批准 “索尔克疫苗” 上市的文书上签字，显示他不是个嫉妒心重、故意阻挠的人。

因为自己一直在研发减毒疫苗，索尔克自然成了沙宾眼中的竞争者。可不幸的是，在他的疫苗问世之前，索尔克的疫苗先出来了，为了阻止其上临床试验，沙宾曾在多个场合公开表示质疑。

两年前，眼看索尔克疫苗即将获得 “疫苗顾问委员会” 的背书，沙宾写了两页长的信，复印很多份后寄给同行看。在信中，他强调，索尔克的东西没有测试过，算不上疫苗，也没有出版的数据支持这项还未完成的工作。沙宾列出了潜在的危害，最严重的一项是索尔克疫苗用了毒性很大的Mahoney毒株。

和沙宾站在一起的，还有声名卓著的恩德斯。

图1 1954年恩得斯和助手获得脊灰研究的诺奖

当索尔克的疫苗在猴子和小规模的人体试验中表现不错时，恩德斯依然觉得还有很长的路要走，不宜做扩大的人体试验，科学家应该按照自己的节奏，忽略掉外界给的压力。“我建议做更多的实验，” 他说，“先不要大规模上临床试验，因为一旦上，肯定会有很多人关注，恐怕会给整个（脊灰）项目带来危险。”

沙宾和恩德斯的“担心”有其依据。早在1935年，两个独立的团队就做过脊灰疫苗的临床测试，均以灾难性的结局收场――

纽约大学的莫里斯・布罗迪（Maurice Brodie）用他制备的灭活疫苗，在黑猩猩、他自己和儿童身上做了测试，之后进一步做了11,000 人（包括对照组和疫苗组）的临床试验；同时，天普大学的约翰・科尔默（John Kolmer）用他开发的减毒疫苗，在约万名儿童中进行了测试。结果，很多人产生了过敏反应，得病、瘫痪，几名受试者死亡。

能讲出来的科学上的理由总是有的，但内心的情感因素恐怕也无法排除。

作为在领域内做出过重要基础性贡献的资深人士，对索尔克这个新人，沙宾是轻视的，用他的话，索尔克不过是个 “厨房里的化学人员”（a kitchen chemist），做一些无关紧要的技术工作。

沙宾突破性的贡献发生在1941年。在辛辛那提儿童医院工作的他和罗伯特・沃德（Robert Ward）发现，脊灰病毒不仅存在于神经系统，还存在于消化系统中。此前，洛克菲勒研究所的 Simon Flexner 认为，脊灰病毒是通过鼻腔（吸入）直接进入神经组织的，这种错误的观点影响了学界几十年之久。

就疫苗的研发而言，沙宾的发现意义重大――如果脊灰病毒存在于消化系统、血液当中，那么疫苗产生的抗体就可以在病毒到达神经系统之前将其清除。

同样也许是更大的突破发生在1949年。恩德斯和同事发现，可以在非神经组织，如人类胚胎皮肤和肌肉组织中，培养脊灰病毒。这项组织培养病毒的技术，减少了对使用活猴来培养和测试病毒的依赖，大大加速了基础研究和疫苗研发的进程。也因为这项工作，恩德斯和同事在1954年（也是索尔克疫苗宣布有效的一年）获得了脊灰领域的唯一一个诺奖。

但恩德斯自己却对开发疫苗不感兴趣。

1949年的秋天，索尔克曾向恩德斯索要一些材料来培养病毒，并小心地问询，如果恩德斯已经在做，自己就不做了。恩德斯觉得，开发疫苗这事，不仅是程序性的、甚至是无聊的，最好由商业机构来做，而且他既不相信灭活疫苗可以提供足够的保护，又觉得没有几年的艰苦实验和试错，安全的减毒苗是得不到的。总之，他觉得，他的实验室不适合做这些。在决定不做疫苗后，恩德斯慷慨地向索尔克和其他研究者分享了组织培养的技术。

突飞猛进

图2 1953年5月16日，索尔克给自己的家人接种自己研发的灭活疫苗。

客观的说，没有包括沙宾、恩德斯等人基础性的发现，“索尔克疫苗”不可能很快问世。当然，就直接的疫苗研发来说，索尔克最应该感谢的，是他的恩师托马斯・弗兰西斯（Thomas Francis）以及力排众议支持他开发疫苗的基金会。

早在学生时代，索尔克就随弗兰西斯接触到灭活流感疫苗。1942年工作初期，他更是投奔当时已是密歇根大学公共健康学院流行病系主任的弗兰西斯，学到了流感疫苗开发的方法和技术。1947年，当索尔克得到匹兹堡大学医学院的工作准备离开时，还给弗兰西斯写了一封真挚的感谢信――毫无疑问，他从导师那里学到的、接受的训练为他后来研发脊灰疫苗打下了基础。

当年的匹兹堡大学医学院，正好有一笔基金会3万美金的种子基金。在该脊灰疫苗的研发计划中，第一步要紧的工作是确定脊灰病毒到底有多少种，疫苗需要对所有的种类都有效。这种机械式的繁琐工作，基金会的研究主管哈里・韦弗（Harry Weaver）请来的资深专家都不愿意做，而新人索尔克愿意接。由此，索尔克踏入了脊灰研究的领域。

与此同时，在1950年写给韦弗的信里，索尔克透露出，他已经在研发脊灰疫苗；1951年，索尔克团队开发了在猴肾组织中培养脊灰病毒的方法，可以大量生产用于疫苗的病毒；1952年，索尔克首次在身体和智力障碍的儿童中进行了小规模的试验，接种者产生了可观的抗体；1953年，索尔克给妻子和三个孩子接种了自己研制的疫苗……

仅仅一年后的1954年4月25日，美国展开了130万孩童参与的临床试验，经过一年的数据收集和评估，获得了积极结果。很快，赶在来年的疫情到来之前，索尔克疫苗被批准上市。

一直以来，在其他研究者慢条斯理地进行脊灰研究的时候，索尔克始终积极推进脊灰疫苗的研发，这点和基金会尽快终结脊灰的目标十分契合。他的足够配合和听话，也为一些同行诟病甚至是不齿，但问题的关键是――民众等不及了，什么时候才能有一款学术界都认同的 “完美” 疫苗呢？

暗流涌动

4月12日这一天，当轮到索尔克发言时，他立即成了全场的焦点。

在如此重要、全国瞩目的时刻，他感谢了曾经的导师、如今的美国临床试验评估首席专家弗兰西斯，感谢了最初把他领进脊灰项目大门的韦弗，感谢了基金会病毒研究委员会的主席托马斯・里弗斯（Thomas Rivers），疫苗顾问委员会，基金会的领导巴兹尔・奥康纳（Basil O’ Connor），参与临床试验的机构，匹茨堡大学，提供材料的其它的实验室 ……

可长长的感谢名单念到最后，却唯独没有辛苦打工的索尔克实验室的成员（与恩德斯坚持要与团队成员一起接受诺奖形成鲜明对比）。当时，他们坐在拥挤的现场，内心想必非常凄凉。

反对索尔克疫苗的人，如沙宾和恩德斯等，没被感谢是可以理解的。沙宾也不需要他的感谢，他也不会放弃开发减毒疫苗，只是，别人已经捷足先登，即便减毒疫苗出来，还能进行临床试验吗，还有机会被监管机构批准吗？

没人能想到，看似渺茫的机会之下，命运的天平正悄然颠倒。

就在索尔克疫苗被认为安全有效，快速获批后不久，从4月24日开始，接连传来了儿童瘫痪甚至死亡的噩耗，史称 “卡特事件”（The Cutter Incident）。

5月8日，医务总监暂停了索尔克疫苗接种的计划，调查六家制造商的疫苗安全性，结果发现有一家名为卡特实验室（Cutter Laboratories）的厂家未能严格遵循索尔克的详细步骤，再加上政府部门未能严格进行测试，导致部分疫苗还存有活病毒。

可短短的时间内，已经有20万儿童接种了该公司的疫苗，导致4万人感染，200名儿童不同程度瘫痪，11人死亡。

“卡特事件” 给脊灰疫苗的接种计划造成了沉重打击。

1955年夏天来临，一些州和地方卫生部门不愿意再接种。当脊灰疫情侵袭波士顿和芝加哥时，一切就像回到了以前，海滩和电影院关闭，人们举家逃离这可怕的病毒。1955年的研究表明，同年龄段的孩童没有接种疫苗的比接种了的感染多了2到5倍，超过28000人感染了脊灰，这些人中的大多数本来是可以避免的。

而 “索尔克疫苗” 也因为 “卡特事件” 元气大伤。

当然，沙宾 “乐见其败”――

当瘫痪发生时，他一点都不奇怪，他早就怀疑毒性很大的1型Mahoney毒株有问题，而六家疫苗厂商都用了这个毒株，都该撤回。沙宾适时而动，谴责索尔克疫苗的同时，呼吁美国的孩子值得拥有一款更好的疫苗――当然指的是他的减毒 “活苗”。

在政府召集的紧急会议上，索尔克面对着重量级学者的轰炸，包括了诺奖得主温德尔・斯坦利（Wendell Stanley）、恩德斯。“这是王婆卖瓜，伪装成灭活疫苗，实际你知道的，里面有活病毒，每一批里面都有。” 恩德斯说。

索尔克竟无言以对，因为别人的错误，自己反而背上了罪名。“这是我生命中第一次也是唯一一次，我觉得想去死，一点都不想活了。” 索尔克后来回忆道。

学术圈之外，风向的转变也是如此得快。1955年5月，时代杂志刊登了关于沙宾的重磅文章，标题是 “接下来：减毒疫苗？”。

时来运转，旧人风头已过，新人粉墨登场，成功者踏着失败者的尸骨，正昂首走来。

沙宾的复仇

图3 沙宾给儿童喂口服的减毒疫苗。

尽管早就是脊灰的研究者，沙宾减毒活苗的研发却始于1951年，稍晚于索尔克。技术上，减毒疫苗的研发要更难，得到能引发免疫反应且毒性不高的毒株是个慢活儿。直到1954年冬到1955年，沙宾才在一所监狱的30名成人囚犯身上测试其病毒。

1956年，沙宾收到卫生与公众服务部（the Public Health Service）的电话，说有一队苏联科学家要来美国学习脊灰，并打算制备索尔克疫苗。尽管匹兹堡大学是主要的目的地，苏联人也希望见见其它脊灰的研究者，看沙宾是否可能让他们参观他的实验室。

对沙宾来说，这不是可不可能，而是必须安排。结果，双方相谈甚欢，沙宾当即表示，自己愿意亲自去苏联考察。一个月后，苏联卫生部门的邀请函送达，在请示了美国相关部门后，6月份，沙宾飞往了列宁格勒。在苏联的一个月里，沙宾做讲座、与研究者见面，马不停蹄地推销他的疫苗。

1955年，接连几波的脊灰疫情促使苏联成立由病毒学家丘马可夫领头的研究所。丘马可夫，同时也是苏联赴美考察团的团长，在考虑选择哪款疫苗时，曾试图邀请索尔克前往苏联考察生产设施，探讨大规模测试，但被索尔克回绝。其中的内情是，索尔克的妻子不允许他离家千里――多少年了，工作狂人索尔克都不怎么顾家。妻子的这一决定，等于把机会让给了丈夫的敌手，也进而改变了历史。

丘马可夫只好选择了沙宾。

1959年，苏联用沙宾的减毒疫苗接种了1000万儿童。与美国不同，苏联的临床试验没有设置观察组和安慰剂组，目的就是消灭脊灰。年底，丘马可夫欣喜地写信给沙宾，“您的疫苗在我们国家取得了新胜利，接种人数稳步上升，显示出口服活苗比打针的死苗的优势。” 随即，苏联卫生部决定给20岁以下，总计7700万人口服沙宾的疫苗。

收到信的沙宾十分鼓舞，他回信说，苏联可能会是第一个消灭脊灰的国家。当然，西方国家不会轻易相信苏联的数据，沙宾的密友，脊灰研究者的约翰・保罗（John Paul）建议世界卫生组织派专家前去调研。调研者给出了积极的结论。

尽管如此，仍有西方的学者不相信这个调查。在一次研讨会上，有美国学者发言表示怀疑，一位苏联的学者站起来说，我相信在爱自己孩子这一点上，苏联和美国是一样的。

沙宾的时代即将到来。

困兽犹斗

正如1950年代属于索尔克，1960年代则属于沙宾。挟裹着来自苏联的好消息，沙宾开始蚕食索尔克疫苗的天下。

1960年，沙宾得到批准可以在美国开始疫苗的临床试验。从4月24日开始，在沙宾的地盘，辛辛那提以及周边，20万人，大多数是儿童，在医院、学校和诊所排队领取 “糖浆” 和 “糖丸”。8月，医务总监批准沙宾疫苗试验性的生产，几个小时内，四个主要的厂商宣布打算投入生产。

减毒疫苗的支持者们也被沙宾唤醒，在学术会议、在公共场合，只要有机会他们就宣传减毒疫苗的优势。

1961年，美国医学会开始介入，就索尔克疫苗和沙宾疫苗为医生提供建议。该会的药物委员会负责起草报告，但这个委员会的主席正好是准备将沙宾疫苗投入生产的辉瑞公司的前医学主任。这位主席选的报告撰写人竟然反复和沙宾通信，寻求建议甚至是 “帮助”：“我的一位同事来年夏天要和他老婆，三个孩子去印度呆一年，您看他有什么办法可以弄到一些疫苗？” 沙宾心领神会，马上从实验室直接寄出了疫苗。

1961年7月，美国医学会在其全国会议上，接受了药物委员会的建议，能用沙宾疫苗的时候就不要再用索尔克疫苗，这是该会114年历史上第一次在一款商品还没正式批准就可以先用。

美国医学会的一系列行动把索尔克排除在外，他只能在报纸上获悉这些改变。这些倾向性明显、为讨好沙宾疫苗走过场的做法让索尔克感到震怒。与索尔克关系甚好的基金会领导奥康纳回忆说，“这是唯一一次我见到索尔克抓狂，一直抓狂的反击。”

在媒体面前，索尔克谴责美国医学会对灭活疫苗有科学上的偏见，假如该会能对灭活疫苗表现出像对待还没批准的沙宾疫苗一样的热情，美国的脊灰早就消灭了。

为了阻止沙宾疫苗获得批准，索尔克只得面见医务总监，向其陈情，但一切都无济于事。8月底，针对1型脊灰病毒的活疫苗获批，很快，2型和3型疫苗也获得批准。两年后，沙宾疫苗完全取代了索尔克疫苗。

曾经的风光无两，如今正渐渐销声匿迹。

殊途同归

在苏联、美国大获全胜之后，凭借着口服易用、低廉有效，沙宾疫苗开始风行世界，中国、日本、澳洲、中南美洲的大部、大部分的欧洲都使用了减毒疫苗。1985年，沙宾不无得意地说，他的疫苗在过去20年粗算让大概500万人免于小儿麻痹。

然而，沙宾的疫苗也并非完美。

有研究显示，服用沙宾疫苗100万剂中会产生一例脊灰病例，尤其是那些免疫力弱的孩子更有风险。所有人都承认这个事实，但沙宾就是不承认。

1960年代后期，荷兰的研究者改进了索尔克疫苗，不再需要加强针。索尔克随后发表一系列文章指出，现在美国的脊灰病例已经降低到，大部分现存的病例都是因为吃了沙宾的疫苗导致，因此美国要想彻底清除脊灰，唯有放弃沙宾疫苗，再次拥抱索尔克疫苗。

但没有人理会。

1970年代中期，美国的年脊灰病例已经降低到百万分之一，谁会在乎？

但事实上，正如索尔克预料的，在1980年后，美国差不多每年都有十几个脊灰病例，都是由于沙宾疫苗所致。

真理也许会迟到，但不会缺席。1996年，美国疾控中心终于觉得，他们不能再忽略这十几个病例，背后的逻辑很简单：沙宾疫苗，在降低脊灰病例上是如此成功，但到最后却也成了无法彻底消灭脊灰的障碍。2000年，美国疾控中心全面拥抱索尔克疫苗，推荐沙宾疫苗只在特殊情况下才使用（比如去脊灰疫区旅行）。

沙宾死于1993年3月3日，至死不相信减毒疫苗会在免疫缺陷的儿童中引起严重后果；索尔克死于1995年6月23日，至死不信灭活疫苗保护效果远逊于减毒苗。他们可以预见，但都无法面对这样的事实――两人的合力才最终导致了脊灰的消灭，至少历史如此。

得失寸心知

在乔治亚州的罗斯福暖泉康复学院（Roosevelt Warm Springs Institute）有一座名为 “脊灰名人堂”（Polio Hall of Fame）的青铜半身群像，展示了17位对消灭脊灰做出过贡献的先驱人物。除了罗斯福总统和基金会的领导奥康纳外，剩余的15位都是科学家，其中索尔克和沙宾无疑是最耀眼的明星。

图4 “脊灰名人堂” 青铜半身群像

当年的索尔克一战成名而天下知，在一般民众中最为出名，以至于四十多年后的1999年，时代杂志评选20世纪最重要的科学家和思考者，索尔克与爱因斯坦、弗洛伊德等一起被印在了封面上。作为对比，因为研究脊灰病毒获得诺奖的恩德斯，从当时到现在，没几个人知道。

与在民众中的知名度不相称的是，索尔克收到的来自学术界的荣誉和尊重却少了很多，如美国科学院院士，很多他的同行（包括他的老对手沙宾）都先后入选，唯独没有他。一些人替索尔克鸣不平，称如果没有他，还不知道要等到什么时候才能有成功的脊灰疫苗出现，孩子和家长还不知道要受多少苦；另一些人却说，索尔克实际上没有做出什么创造性的工作，却恬不知耻地整天在媒体面前忽悠。显然，大众中的盛名，对其学术地位帮了倒忙。一头是大众追星般的崇敬，另一头却是学界的冷若冰霜，索尔克承受着这一切。

在1955、1956、1960年代末，索尔克曾三次被提名诺奖，档案显示，卡罗林斯卡学院病毒研究教授、当时的诺贝尔委员会兼职成员斯文・加德（Sven Gard）的意见起了决定性的作用――他先后以临床试验还没结束，工作不够创新（“依我的看法，索尔克最重要的贡献是，他明确证明了使用福尔马林灭活脊灰病毒疫苗可以获得血清免疫和保护作用，这在原则上并不是什么新鲜事，此外，索尔克在他的方法的发展中没有引入任何原则上新的东西，而只是利用了其他人的发现。”），“卡特事件” 可能和索尔克疫苗有关等理由，一再将索尔克挡在诺奖的大门外。

而一向桀骜不驯、刻薄嫉妒的沙宾却深受学术同行的看重，恩德斯曾竭力推举他获诺奖。当然，他直到去世也没等来这个奖。

在一次谈话中，索尔克半开玩笑地说，我不需要诺奖，因为很多人相信我早就拿过了。是的，索尔克似乎不再需要学术界的承认，他早就是人民科学家了。