如何让CAR-T疗法更安全？这些科学家给它们装上了光控“开关”

黑暗的实验室里，一只背面被剃秃一块的老鼠趴在操作台上。然后，从剃秃皮肤的中心开始，它的臀部开始发光，在昏暗的房间里，像萤火虫一样点亮，四周观察的研究人员们在淡蓝色的光前欢呼雀跃。

如同魔法一样的场景出现美国德州农工大学（Texas A&M University）的生物实验室里。科学家们发明了一种CAR-T细胞的新版本——LiCAR-T细胞，它们只有在特定蓝光激发下才能发挥功能，而在黑暗中回到“休眠”状态。研究人员希望这种技术能增强CAR-T细胞疗法的特异性，使治疗更加安全有效。相关论文发表在顶级学术期刊《自然》旗下Nature Nanotechnology上。

CAR-T细胞疗法近年来是癌症治疗热门领域，已有多款疗法获批在血液癌症治疗上大展手脚。但传统CAR-T细胞疗法存在两大安全性隐患。其一，在CAR-T细胞眼中，人体内任何表面携带抗原靶标的细胞都是攻击对象，从而导致伤害健康细胞。

其二，CAR-T细胞极其活跃，它们的攻击反应是“炸药式”的，引起的大规模炎症反应会带来不必要的毒副作用。超过80%的患者接受治疗后出现了一定的毒副作用，有时这种毒性还相当严重。比如，获益于CAR-T疗法的患者表现出肿瘤消退的同时，大脑和心脏也会同时受到攻击，甚至导致死亡。

由于找到只在肿瘤细胞表面表达的“完美”抗原靶标非常困难，科学家们将目光投向其它增加CAR-T疗法特异性的方法。

其中一个方法就是将CAR-T细胞的嵌合抗原受体（CAR）分成两块，在其发挥作用的回路中插入一个光开关——一种称为LOV2的蛋白质。只有当蓝光激活蛋白质，它才会将CAR的两个部分“黏合”在一起，形成完整的功能单元，使CAR-T细胞“苏醒”。

▲LiCAR-T细胞疗法的作用机制（图片来源：参考资料[1]）

那怎么让外部的光线能激活体内的CAR-T细胞呢？研究小组与马萨诸塞大学医学院（UMass Medical School）的生物工程师合作，设计出一种可注射的纳米颗粒，当受到近红外光照射时，会发出蓝色的光。这样一来，只要用这些纳米颗粒覆盖肿瘤部位，医生可以使用近红外激光笔使蓝光从肿瘤中辐射出来，从而激活CAR-T细胞。

在小鼠肿瘤模型实验中，这种CAR-T细胞只杀伤被光照到的肿瘤，而对动物体内的其它肿瘤没有影响，显示出了非常高的特异性。

▲LiCAR-T细胞高度特异性地缩小肿瘤（图片来源：参考资料[1]）

而且，与常规CAR-T疗法相比，LiCAR-T细胞的毒副作用小了很多，在小鼠癌症模型中，接受常规CAR-T疗法治疗的小鼠在治疗过程中体重不断下降，接受LiCAR-T疗法的小鼠则一直保持正常体重。

▲接受常规CAR-T疗法治疗的小鼠在治疗过程中体重不断下降，接受LiCAR-T疗法的小鼠则一直保持正常体重（图片来源：参考资料[1]）

虽然这项研究展现出的潜力令人兴奋，不过它仍然有一定的局限性。研究小组需要进一步评估注射纳米颗粒的安全性，并确保它们在人体中按预期发挥作用，不会造成进一步的伤害。同时，近红外光无法穿透人体的深层组织，这意味着该技术可能仅限于治疗出现在皮肤附近的肿瘤。

无论如何，LiCAR-T细胞在探索攻克CAR-T细胞疗法局限性的道路上，又点燃了一盏有希望的明灯。科学家同时还在探索以超声波特异性激活CAR-T疗法的可能性。除了在安全方面的好处，类似技术可能有助于推进CAR-T疗法在实体瘤领域的发展，因为实体瘤更难找到安全的细胞蛋白靶标。并且，使用相同的概念，科学家还有望调整其他免疫细胞类型，包括巨噬细胞。

参考资料:

[1] Nguyen, N. T., et, al. (2021). Nano-optogenetic engineering of CAR T cells for precision immunotherapy with enhanced safety. Nature Nanotechnology. Published. https://doi.org/10.1038/s41565-021-00982-5

[2] In research on mice, scientists use light to paint a more precise target for CAR-T to attack tumors. Retrieved October 27, 2021, from https://www.statnews.com/2021/10/25/cancer-cart-cell-therapy-optogenetics/