PROTAC药物开发正当时 开拓、百济、海思科持续发力

10月26日，百济神州BTK PROTAC新药BGB-16673薄膜包衣片的临床申请获NMPA受理。公开资料显示，BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解剂，这是国内第二款申报临床的BTK-PROTAC，也是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的在研产品。

PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）全称蛋白降解靶向嵌合体，即利用泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解。与传统小分子药物不同，PROTAC无需与目标蛋白长时间和高强度的结合，便可捕获蛋白并将其降解，因此有望突破传统难以成药的靶点并克服耐药性问题。目前，国内已有一批企业投身PROTAC药物的开发，包括开拓药业、海思科、百济神州等。

PROTAC的概念

PROTAC技术是药物研发的新兴方向，其核心是泛素蛋白酶体系统，即通过蛋白泛素化和蛋白酶体降解不可逆地移除靶蛋白，从而治疗疾病。PROTAC的结构如同哑铃，包括三个部分，分别是靶蛋白（POI）配体、E3泛素连接酶配体以及连接器linker。与传统小分子药物阻断蛋白的模式不同，PROTAC通过两种配体与靶蛋白与泛素E3连接酶同时结合，形成稳定的靶蛋白-PROTAC-E3连接酶三元复合物，诱导靶蛋白泛素化并由蛋白酶体降解，有望突破不可成药的蛋白靶标。

图：PROTAC作用机制

与小分子药物相比，PROTAC药物最大的特点在于仅提供结合活性，无需直接抑制目标蛋白。凭借这一特点，PROTAC的优势十分明显，包括靶向不可成药蛋白，药物安全性高等。

第一，靶向不可成药蛋白，克服耐药性问题。PROTAC最大的优势在于使靶点从“无成药性”转变为“有成药性”。人类细胞中80%的蛋白缺乏可供传统小分子结合的活性位点。由于PROTAC只需要与目标蛋白弱结合就可以特异性地“标记”它，因此，不可成药的蛋白均有望通过PROTAC技术解决，进而突破传统难以成药的靶点并克服耐药性问题。

第二，药物安全性高。PROTAC的反应过程类似催化反应，药物可重复利用，因此并不需要等摩尔量的药物，这使得PROTAC的安全性有望大幅提升。

第三，可靶向结构蛋白。由于结构蛋白通常不涉及酶的活性，因此小分子抑制剂难以靶向，PROTAC可通过对靶点蛋白的降解破坏结构蛋白的结构功能。

尽管PROTAC已表现出显著的优势，但是仍有一些问题亟待解决。

第一，分子量较大，透膜能力较差。PROTAC属于双靶点药物，分子量通常在700~1200之间。较大的分子量导致PROTAC不具有传统小分子药物的透膜能力，这使得PROTAC的药代动力学和口服吸收并不乐观。

第二，PROTAC开发难度较大。目前缺少有效的高通量筛选技术快速评估PROTAC降解目标蛋白的能力，仅依靠细胞活性筛选等方法降低了PROTAC研发的速度和成功率。此外，靶毒性同样值得关注，泛素化标记不仅涉及到蛋白质的降解，还关系到甲基化、乙酰化、磷酸化等过程；不仅涉及蛋白质，还涉及到了DNA。

图：PROTAC药物成药性差

数据来源：分迪科技

表：传统小分子药物、单克隆抗体、PROTAC、RNA药物对比

我国PROTAC研发进展

目前，全球尚无PROTAC药物获批上市。在全球PORTAC药物研发如火如荼的背景下，一批国内企业相继入局PROTAC技术，临床进展居前的包括开拓药业、海思科、百济神州、冰洲石生物等，此外，分迪科技、凌科药业、五元生物等公司亦深耕于PROTAC药物，相关药物处于临床前阶段。

表：国内PROTAC在研药物一览（不完全统计）

（1）开拓药业：开拓药业的GT20029是国内首款获批临床的PROTAC，也是全球首个外用的AR-PROTAC。GT20029为一款局部皮肤给药的AR降解剂，适应症为雄激素性脱发及痤疮。雄激素受体通路过度活化是雄激素性脱发和痤疮发病过程中的重要环节。GT20029通过降解雄激素受体蛋白可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。在临床前研究中，GT20029显示出的有效性优于其他小分子AR拮抗剂，在局部产生疗效的同时，GT20029能够有效减少系统的药物暴露。2021年4月，GT20029获NMPA批准开展Ⅰ期临床研究，并于7月13日获FDA批准开展临床研究。2021年7月28日，GT20029Ⅰ期临床试验完成首批受试者给药。

值得一提的是，鉴于PROTAC分子量较大、口服生物利用度不佳的障碍，开拓药业并未执拗于口服给药，而是绕过口服利用度不佳的瓶颈，开发了外用的、局部皮肤给药的AR降解剂，有效减少药物暴露的同时提升药物的局部疗效。

（2）海思科：HSK29116是海思科研发的1类创新化学药，为口服的Protac小分子抗肿瘤药物，可选择性的阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。一方面，HSK29116可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面，其能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。2021年4月6日，HSK29116获批临床，适应症为B细胞淋巴瘤。

（3）百济神州：百济神州的BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解剂，为国内第二款申报临床的BTK-PROTAC。临床前模型显示，BGB-16673能克服C481S耐药，有望突破患者对泽布替尼和其他BTK抑制剂耐药性的问题。同时，该产品具有良好的药理学特性、生物利用度，以及高选择性、有效性和较长的半衰期。2021年8月，百济神州在美国临床网登记了BGB-16673的美国I期研究，治疗B细胞恶性肿瘤。2021年10月，BGB-16673的临床试验申请获CDE受理。

图：百济神州CDAC平台

数据来源：百济神州

（4）海创药业：海创药业拥有三款PROTAC药物，分别是AR-PROTAC HP518、AR-sv-PROTAC HC-X029和SHP2-PROTAC HC-X035。

HP518 是一个降解AR的治疗前列腺癌的口服PROTAC药物。其作用机制是通过PROTAC分子的靶点识别部分和 E3连接酶识别部分分别同时识别和联接靶点AR和 E3连接酶，将此二者拉近，促使泛素蛋白转移对靶点蛋白进行聚泛素蛋白化标记，进而促使靶点蛋白通过蛋白酶体降解。

在临床前研究中，HP518展示出良好的口服生物利用度，在前列腺癌动物模型研究中显示了良好的抗肿瘤活性。根据已发表的数据，HP518的体外生物活性、药效与Arvinas的ARV-110相当，但没有ARV-110公布出来的与他汀类药物相互作用的问题，预计HP518有更好的安全性、更广的患者人群和适用范围。

图：ARV-110和HP518试验数据对比

数据来源：海创药业

SHP2是RAS-ERK通路中的上游正调控因子，其活化突变会促进肿瘤的形成、生长，而抑制SHP2可阻断RAS-RAF-ERK通路的促癌功能，导致癌细胞生长抑制和诱导凋亡。HC-X035是海创药业自主研发的全球首款靶向降解SHP2的PROTAC 药物，能够特异性的结合SHP2并诱导其降解，抑制肿瘤细胞的形成、生长，从而达到治疗肿瘤的目的。

小结

PROTAC作为一项全新的小分子药物技术，可作用于传统靶向药物无法抑制的致病蛋白，使靶点从“无成药性”转变为“有成药性”。目前，国内已有超过十家企业深耕于PROTAC药物，包括开拓药业、海思科、百济神州、海创药业、凌科药业、分迪科技等，其中开拓药业、海思科、百济神州的PROTAC药物已处于临床Ⅰ期。考虑到全球PROTAC龙头Arvinas的ARV-471尚处于临床Ⅰ/Ⅱ期，PROTAC药物或成为国内创新药企业实现弯道超车的关键，衷心祝愿相关企业在PROTAC药物的研发上激流勇进，早日结出硕果。