HER2低表达：乳腺癌精准治疗时代的孤儿

*仅供医学专业人士阅读参考

从二十世纪下半叶至今，抗肿瘤药物日新月异的发展令人目不暇接，肿瘤精准治疗时代的开启也让广大医患对不断涌现的新治疗靶点充满期待。

在这段波澜壮阔的历史中，HER2这个靶点有着不同寻常的地位，HER2抗体的问世极大地改善了HER2阳性患者的预后。但“光辉”之下必有“阴影”，躲在这暗影处的“孤儿”就是HER2低表达这一亚型。

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HER2低表达如何判定

目前，涉及到HER2靶点常规检测及治疗的癌种只有胃癌和乳腺癌。其采用的HER2判定标准一致，即结合HER2蛋白过表达和基因扩增来判定HER2阳性[1]。

简而言之，如果免疫组织化学（IHC）结果为3+，判为阳性；如果为0或者1+，则判为阴性；如果IHC结果为2+，就采用原位杂交（ISH）技术检测HER2基因扩增的情况来判定。

所谓的HER2低表达具体指的就是IHC1+和IHC2+/ISH-这两种亚型。

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HER2低表达的“不平等待遇”

乳腺癌有激素受体阳性（ER、PgR任一阳性则为HR阳性）和HER2两个重要的生物标志物，其分子分型通常会分成4~5种亚型。

美国国家癌症综合网络（NCCN）指南根据HR和HER2两个标志物的两种状态，直观地将乳腺癌分出四种亚型[2]。而中国的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南则把HR+/HER2-这一类患者进而区分为Luminal A和Luminal B型。但两种分型方法都会区分出一类两种生物标志物都没有的乳腺癌，称为三阴型乳腺癌（TNBC）。

HR+HER2-及TNBC中均存在HER2低表达的人群，然而以往在HER2低表达与HER2零表达人群中肿瘤的治疗方案没有区别。鉴于HER2低表达对于患者及预后有重要意义，2021 CSCO乳腺癌指南新增HER2低表达定义：IHC2+且ISH阴性或IHC1+。

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“不平等待遇”带来的差异

HER2低表达与HER2零表达的差异多样，我们可从一篇发表于Lancet Oncol的汇总分析管中窥豹[3]。

该项研究汇总了4项乳腺癌新辅助化疗临床研究中的2310例非HER2扩增患者的数据，将HER2低表达和HER2零表达的患者进行分类对比，来评估HER2低表达这一亚型的人群特征。主要发现是HER2零表达和HER2低表达肿瘤是不同的生物学亚型，具有不同的临床病理学特征，包括HR阳性率的差异、HR阳性肿瘤接受新辅助化疗后病理学完全缓解率（pCR）的差异、耐药性HR阴性肿瘤患者的生存期差异。

图1：有四项临床试验的3512例患者中基于激素受体表达和HER2表达组合的乳腺癌改良分类

其中有显著差异的主要结果分别是：

在被纳入的GeparOcto研究中，HER2零表达的乳腺癌患者出现BRCA1/2或其他乳腺癌易感基因突变的频率显著高于HER2低表达的患者[26.8%（92/343）vs 18.9%（39/206），P=0.039]。

无论采用何种标准（ypT0/is ypN0或ypT0 ypN0），HER2低表达患者的PCR显著更低（图2A）。

在HR阳性肿瘤中，HER2低表达肿瘤的PCR明显低于HER2零表达肿瘤（图2A）。HR阴性肿瘤中HER2不同表达之间未观察到PCR的差异（图2A）。

图2：HER2零表达和HER2低表达乳腺癌的病理学完全应答率

在被纳入的GeparOcto研究中，HER2零表达的乳腺癌患者出现BRCA1/2或其他乳腺癌易感基因突变的频率显著高于HER2低表达的患者[26.8%（92/343）vs 18.9%（39/206），P=0.039]。

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HER2低表达如何判定

与HER2零表达肿瘤患者相比，HER2低表达患者的3年无病生存率（DFS）显著更高（83.4% vs 76.1%， P=0.0084），同时3年总生存率也显著更高（91.6% vs 85.8%，P=0.0016）（图3 A，B）。HR阴性肿瘤患者也存在这种情况。

图3：无病生存率和总生存率的Kaplan-Meier生存率分析

完整队列（A、B）中HER2低表达和HER2零表达乳腺癌的比较

这篇回顾性分析提供了解读HER2低表达亚型特征的视角，但也开启了一个更大的疑问――HER2低表达人群的预后究竟如何？

就目前而言，这个问题还没有答案，但这并不妨碍我们在等待进一步研究结果的同时，提供一个思路。

事实上，HER2之于乳腺癌、胃癌与其他癌种中的驱动基因逻辑相仿，一方面它们与正常细胞转变为肿瘤细胞的过程关系密切，但另一方面，这些基因水平或是蛋白水平的改变对肿瘤细胞而言更像是一种“命脉”。在人与肿瘤细胞的博弈中，这条命脉就是彼之砒霜，吾之蜜糖。如果能有效针对，为患者带来的治疗获益是显而易见的；但反过来说，如果不能有效针对，伴随这种改变的患者生存预后也难有突破。

尽管目前市场上的抗HER2抗体对于HER2低表达的肿瘤患者而言，疗效不尽如人意，但并不代表所有的抗HER2治疗对HER2低表达患者都束手无策。

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抗HER2治疗的另一悍将――HER2 ADC

抗体偶联药物（ADC）是一种结合单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物的药物，既有抗体药物的高特异性，也有细胞毒药物的高活性，这使得ADC类药物对靶标细胞识别更加精准，对非靶标细胞影响较小。在提高药效的同时减少毒副作用，可谓一石二鸟。

巧合的是， HER2――这个最早成功的靶向治疗靶点之一，再次成就了ADC这类如今备受关注药物。不仅如此，HER2 ADC类药物正在探索在HER2低表达患者人群中的使用。

正如同当年HER2抗体问世，“拔擢”了HER2阳性肿瘤患者、极大改善其生存预后一样，现如今如雨后春笋般问世的HER2 ADC，也必将为HER2低表达这一类患者群体带来突破暗影的利剑。

参考文献

[1]《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2021》

[2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Breast Cancer V7 2021

[3]Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021;22(8):1151-1161. doi:10.1016/S1470-2045(21)00301-

审批号：CN-86494 有效期：10/18/2022

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