Cell：为什么新冠会导致嗅觉缺失？根源竟不是出在神经上？

嗅觉缺失，是很多新冠患者常出现、甚至唯一出现的症状。

2020年4月JAMA子刊上报道了一例40多岁的妇女，以“数天前出现干咳、头痛和肌肉酸痛后，嗅觉突然丧失，无鼻塞、无流涕、无味觉改变，无发热”为主诉，因其丈夫可能感染新冠，故对该妇女进行新冠检测，结果显示阳性。

患者耳镜和鼻前镜检查结果显示正常，在CT检查下可以看到患者双侧鼻嗅裂出现炎症性阻塞。

CT结果显示双侧嗅裂阻塞（黄色箭头），而鼻腔其他部位则未出现阻塞，因此患者没有出现鼻塞症状

嗅觉产生需要气味分子到达嗅区黏膜激活嗅觉神经元，而后，嗅觉神经元穿过筛板，将信号传入脑内，产生嗅觉，因此，研究人员认为：嗅裂的炎症性堵塞，阻碍气味分子到达嗅区黏膜，导致病人嗅觉丧失。

嗅球、嗅区黏膜、呼吸区黏膜位置分布和构成细胞类型

报道一出，一石激起千层浪，嗅觉丧失很快被纳入新冠肺炎主要症状之一，引起人们的警惕，同时对于这篇报道提到的嗅觉丧失的原因，也出现了许多质疑的声音。

随着越来越多的嗅觉丧失的病例出现，医生们发现：有一部分嗅觉丧失的患者，CT检查显示病人鼻腔干干净净，嗅裂并没有出现炎症性阻塞的情况，这又是怎么一回事呢？

嗅觉丧失患者CT结果嗅裂区清晰可见，并无阻塞

在JAMA上经历几轮battle之后，尽管大部分研究人员不否定嗅裂炎症性阻塞是导致嗅觉丧失的原因之一，但明显还存在着别的机制，等待挖掘。

来自哈佛大学的研究团队认为，找到新冠病毒可能感染的靶细胞，或可解开新冠病毒影响嗅觉之谜，该研究结果于同年7月发表在Science Advances。

利用单细胞测序技术结合免疫染色，研究人员发现：两个与SARS-CoV2进入细胞密切相关的蛋白――受体蛋白ACE2和切割病毒刺突蛋白的蛋白酶TMPRSS2，只表达在嗅区黏膜的支持细胞(sustentacular cells)、基质细胞(basal cell)以及嗅球血管的周细胞(pericyte)，在嗅觉神经元(olfactory sensory neurons)和嗅球(olfactory bulb)上则不表达，说明新冠病毒更有可能是通过感染非神经元类型的细胞，而不是嗅觉神经元或嗅球，来造成嗅觉缺失。

然而该研究仅仅通过检测ACE2以及TMPRSS2蛋白在嗅区黏膜和嗅球各类细胞的表达情况，推断出最有可能受到新冠病毒感染的嗅区黏膜支持细胞，是引起嗅觉缺失的关键细胞，似乎还不够“铁证如山”。

毕竟有些影响嗅觉的冠状病毒，比如小鼠肝炎病毒，能够不依赖嗅觉神经元的传导（嗅神经元上没有该病毒的受体），直接穿过筛板，感染嗅球。

此外，关于人类神经细胞上是否存在ACE2受体，尽管大部分研究给出否定的答案，但近来的研究也出现了一些争议，有研究认为炎症反应能够诱导原本不表达ACE2的细胞表达ACE2。

甚至还有一种可能是除了ACE2，SARS-CoV-2还能够通过别的受体蛋白感染细胞，任何研究如果不是建立在真实的新冠病人的标本上，就不能拍板定论。

然而，一项来自德国、比利时和美国的科研人员的共同研究，以最直观的方式，揭示了新冠病毒在鼻腔黏膜和嗅球的感染情况，一扫此前怀疑，证实新冠病毒确实更易感染非神经元类型的细胞，在神经元则未发现病毒感染迹象。该研究于上个月发表在Cell杂志。

研究人员在新冠死亡病人、非新冠死亡病人以及新冠康复期死亡病人死亡后立即进行床旁外科手术，获得死者鼻腔黏膜以及嗅球组织。

利用RNA scope技术，通过RNA原位杂交结合免疫组化，就可以直观地看到新冠病毒 (SARS-CoV-2 是单股正链RNA病毒) 在各类细胞的感染情况。

新冠病毒RNA分子阳性信号出现在嗅区黏膜表面KRT8+支持细胞内，在OR+（气味受体）以及TUBB+的嗅觉神经元中则没有发现新冠病毒RNA存在

该结果证实了新冠病毒主要感染嗅区黏膜支持细胞，而非嗅觉神经元，并且研究人员在新冠死亡病人嗅球部位也未检查到病毒RNA阳性信号，不管病毒是否还能通过别的受体感染神经元或是不通过嗅觉神经元直接到达嗅球，通过RNA scope，这些可能性被直接排除了。

因此，研究人员提出――嗅觉丧失是因为新冠病毒感染支持细胞，导致支持细胞不能够对嗅觉神经元起到支持作用，甚至还有可能通过旁分泌作用损害嗅觉神经元。

尽管这些研究还不能完整地阐明新冠病毒感染嗅区黏膜支持细胞后，通过怎样的机制，最终影响了嗅觉，但是至少为新冠病人嗅觉恢复提供了治疗的方向――促进嗅区支持细胞的恢复，当损伤的支持细胞恢复后，嗅觉功能或能够恢复正常。

大部分报告显示嗅觉丧失的病人在几周内嗅觉恢复，也有一部分病人在新冠感染几个月后，嗅觉功能仍未恢复，研究人员认为这部分患者很有可能是因为新冠病毒不仅感染了嗅区支持细胞，同时也侵入嗅区基质细胞，使得基质细胞再生形成支持细胞能力下降，支持细胞恢复慢，导致嗅觉缺失持续时间延长。

除了嗅觉缺失，一些新冠病人还出现了一些精神症状，甚至发展为精神疾病，而这很有可能不是病毒对神经细胞的直接作用，而是通过影响神经元周围细胞，特别是表达ACE2的血管周细胞，间接性地影响了神经元功能。

要回答这些疑问，需要克服从病人身上取样难、连续取样难、小鼠模型难以反映真实情况等问题，有待于世界各地的科学家们协力解决。

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撰文 | 四五七

编辑 | Swagpp