由肝而发｜与您共同说道肝癌的那些事儿

我国是 HCC（原发性肝癌）大国， HCC 病例约占全球 55%，HCC 是我国致死率排第三位的肿瘤类型，加上 HCC 病程隐匿，约 80% 患者在首次诊断时已属不可切除或发生转移的晚期 HCC，5 年生存率仅 12.1%。改善生存状态一直是晚期 HCC重要的治疗目标。仑伐替尼作为肝癌一线靶向治疗的金标准，对于肝癌的治疗有着举足轻重的地位。

8月16日，NMPA发布批件，南京正大天晴的仑伐替尼――泽万欣获批上市，这是唯一挑战专利成功的仑伐替尼，也是继江苏正大天晴和南京先声后上市的第三家国产仑伐替尼，视同通过一致性评价。国产仑伐替尼泽万欣的上市，在价格优势和医保加持下，配合慈善援助和商保福利项目，必将惠及更多肿瘤患者。

作为肝癌治疗领域的顶级大咖，东南大学附属中大医院滕皋军院士、中山大学附属第一医院李家平教授、中国科学技术大学附属第一医院荚卫东教授、中国医学科学院肿瘤医院蔡建强教授、北京大学国际医院梁军教授、东部战区总医院秦淮医疗区华海清教授将在本期与您“共同说道肝癌的那些事儿”！

Q：中国作为肝癌大国，发病率和死亡率都居世界前列，《“健康中国2030”规划纲要》提出要力争将肿瘤患者的五年生存率提高15%，为了实现这一目标，中国肝癌专家任重而道远。请您谈谈中国肝癌的主要特点是什么？

滕皋军院士：原发性肝癌，尤其是肝细胞癌，仍旧是严重危害人类健康的重要的恶性肿瘤，尤其是在中国，每年的新发病例和死亡病例都占据着全球的50%左右，新发病例达到了41万，死亡病例达到了39人。到目前为止，原发性肝癌治疗的临床疗效尚不乐观，5年生存率仅在12~14%之间。由于中国患者发现的晚，所以手术切除率不足30%，70%以上的患者，发现的时候都处于中晚期。

此外，大多数和HBV有关，所以给治疗带来了新的挑战。尽管已经制定了中国恶性肿瘤的下一个发展纲要，但肝癌的临床疗效相比于其他恶性肿瘤而言，还相对滞后，所以对我们中国肝癌的医务人员来说，应该有所突破和发展，才能够提升我们中国肝癌患者的临床愈后。

Q：在肝癌的防治领域，肝癌专家近些年取得的进展有哪些？

华海清教授：在肝癌防治领域，从防跟治两个方面来说。

所谓的防，是指过去改水、防霉，还有防止水的污染等，特别是乙肝疫苗产生，近年来肝癌发病在不断的下降，有人预测2040年以后，中国的肝癌可能会得到大幅度的下降。

在治的方面，首先在外科领域，有很多名家，像我们国内最著名的吴孟超院士、汤钊猷院士，他们都是肝癌的大家，早些年手术的水平已经走在了世界的前列，当然这些年还有其他的一些局部的治疗手段，包括介入 、射频、放疗等等，也是在跟世界同步。在药物治疗方面，过去我们可能是落后于国外，但是这些年我们在药物治疗上面，取得了很大的成就，

今天来说，我们的肝癌系统治疗，实际上已经走到了世界的前列，国外有的药物，我们也有，国外没有的药物，我们现在也已经开发出来，这是我们国内肝癌领域的同仁，通过不断的努力，让我们的水平逐渐接近世界，甚至超越世界。

荚卫东教授：中国肝癌领域的临床专家做出了巨大的贡献，在肝癌的国际舞台上发出很多的中国之声。主要的贡献我认为在以下几个方面：

第一个方面是在肝癌早诊早治领域。虽然与日本相比还有一定的差距，但是与欧美国家相比，我们的肝癌早诊早治已经开展了。既往是建立在以超声与甲胎蛋白为代表的肝癌的筛查，目前国内有很多已经使用基于基因水平的二代测序，通过cfDNA等进行肝癌的筛查，我相信随着我们国家对于肝癌早筛工作的推广，会进一步提升中国肝癌的早诊率；

第二个方面就是在治疗方面。在外科手术方面，我们与国外不同的是，除了早期肝癌可以做肝切除以外，我们国家对于Ⅱb期或Ⅲa期的病人也可以进行外科手术。对于这些不可切除的中晚期肝癌，我们制定了国际上第一个《肝癌转化治疗中国专家共识》，通过以靶-免联合为代表的系统治疗，成功的将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌，提出了中国目前的肝癌转化治疗的适应症。

2019版《原发性肝癌诊疗规范》就提出肝切除治疗肝细胞癌要具有两个必要的条件：第一要做到根治性，第二要做到安全性。所谓根治性就是要完全切除肿瘤，所谓安全性就是要保留有足够体积的肝脏组织，减少术后肝衰的并发症和手术后的死亡率。基于上述的原则，我们把肝癌转化治疗分为两种情况，一种是因为剩余肝脏体积不足，这些病人要进行转化治疗，我们称之为外科学不可切除的病人的转化治疗。对于病情相对较晚、预后较差的肝癌病人，我们称之为肿瘤学不可切除的肝癌转化。

针对这两种转化治疗，我们在专家共识里面提出了不同的治疗方案。既往是没有有效的系统治疗的方案，更多采用的是以PVE和ALLPPS为代表的方法去增加剩余肝脏体积，使得一部分大肝癌因为剩余肝脏体积不足而获得根治性切除的机会，而今天已经有了以仑伐替尼为代表的TKI类药物和以PD-1、PD-L1为代表的免疫治疗药物。在靶-免治疗时代，我们知道仑伐替尼联合免疫治疗，它的客观缓解率已经超过了30%，在Study117的研究中，它的客观缓解率已经达到了50%以上，使得更多的肝癌病人由不可切除转化为可以切除。所以在转化治疗领域，中国专家做出了巨大的贡献。

李家平教授：肝癌的治疗是包括局部治疗，比如说手术切除、肝移植、局部消融，另外还有一个很重要的方面，中晚期肝癌当中的介入治疗，包括经动脉化疗栓塞、HAIC、射频、微波、冷冻、粒子等，这些方面都是我们的局部治疗。不管是血管性的介入治疗，还是非血管性的介入治疗，包括外科的切除，肿瘤的5年的生存期，还是非常的有限，即使局部治疗以后短期未进展，但是三年以后的远处转移复发率非常的高，所以说我们要清醒地认识到肝癌它是一个全身性的疾病。

目前来说，系统治疗进展非常的迅速，药品也日益的增多，靶向治疗也取得了一个突破性的进展，免疫治疗也风生水起，化疗其实也是上一层楼，那么各类的系统治疗的药物间的相互的联合，包括系统与局部的联合，现在也是普遍的在展开研究。新药和新的治疗方法像雨后春笋一样纷纷涌现，就催生了肿瘤治疗的理念发生了根本的变化。举个例子，我国《原发性肝癌治疗规范》从第一版发布到第二版更新花了6年，而仅仅间隔2年，2019年就再次更新，马上2021版即将发布，这正是体现了肝癌诊治进展的飞速发展。

索拉非尼是首个用于肝癌的靶向药物，其后，非劣效于索拉非尼的仑伐替尼问世，为不能手术患者的转化和延长生存提供了机会，尤其针对中国肝癌患者，在局部反应率和生存获益上存在优势。免疫治疗的发展也使我们看到其单药以及联合治疗带给HCC的获益。目前，肝癌的治疗模式已从单一的局部治疗转变为包括手术、消融、介入、靶向、免疫治疗等有机结合的多学科综合治疗。而且平时也是通过多学科的会诊，制定一个更加合理的富有个性化的方案，充分的展示了我们的局部联合全身的新模式，给更多的肝癌患者带来了新的获益。

Q：随着近些年系统性治疗药物的问世，请您谈谈目前系统治疗在肝癌综合治疗中的作用？

梁军教授：局部治疗这几年我们取得了很好的疗效，但是它有瓶颈，因为肝癌的晚期仅靠着局部治疗不行，比如说肝癌的肺转移、肝癌的门脉转移，此外，局部治疗不是都能够做到局部治疗有效，比如晚期大肝癌、门脉癌栓的，这些通通都不是局部治疗能发挥它强有力特长的。

正因为现在我们系统治疗的蓬勃发展，也弥补了这一部分的不足。比如说我们系统治疗的靶向治疗，从索拉非尼的问世到仑伐替尼，以及其他靶向药物，还有免疫治疗，最近在国际上发表的IMbrave150的临床试验，就是免疫联合靶向的研究，无论是OS、PFS、病人生活质量，都取得很好的疗效。

华海清教授：对于中晚期肝癌，我们讲究系统治疗，尤其是晚期肝癌，系统治疗是一个最主要的方式方法，我非常荣幸的成为系统治疗进步的一个见证者，也是个参与者。从索拉非尼的SHARP研究开始，到亚太的ORIENTAL研究，后面的一系列药物的问世，包括索拉非尼到仑伐替尼，到化疗药物奥沙利铂跟5-FU的联合，以及瑞戈非尼二线治疗，到现在多纳非尼、阿帕替尼、雷莫芦单抗等等，这些研究我们中国都参与其中，并且我们中国还有一些自主研究，比如像我们的多纳非尼，就是我们自主生产的一个药物，所以的话非常荣幸能够参与这样的一些研究当中，我亲眼目睹了我们国家肝癌系统治疗的进步。

Q：目前，以外科手术切除为主的个体化综合治疗是公认的肝癌治疗模式。随着治疗手段的日渐丰富，特别是近三年来系统性治疗药物的进展，如何通过以外科手术为核心，创造更多根治性切除的机会，让患者实现长期的无瘤生存，您认为未来需要探索的方向有哪些？

蔡建强教授：当前要加大我们的转化比率，让我们一些不能手术的晚期肝癌患者再获得手术的机会，这主要靠的就是一些新的治疗手段，包括靶向药物、免疫治疗，包括消融，还有一定程度上的化疗，化疗在我们肝癌整体治疗方面也逐渐的摸索出一条新的道路，还有就是中药治疗，而局部治疗包括放射治疗，现在也是逐渐被重视。我们在开展一些综合治疗手段的同时，也期待能够得到更多的一些机会，使个体化的治疗能够得到更好的结果，因为个体化治疗是我们治疗的最高宗旨，也是我们临床医生对一个肝癌患者的最高境界。

个体化治疗需要多个学科共同完成一个个体的治疗，也就是说我们现在讲的MDT模式，这能让肝癌患者在个体化治疗获得最好的结果，让肝癌患者获得最长时间的最佳模式。因此我们呼吁，不管在什么情况下，地方或各级中心，一定要高度重视个体化治疗和MDT模式，所以在2019版和2021版肝癌诊疗规范中，都明确了多学科诊治是我们诊治的基石，也是未来的方向。

荚卫东教授：目前对于外科而言，肝切除依然是肝癌的主要治疗方法，但是在靶-免系统治疗的今天，已经进入了个体化多学科治疗的时代。基于中国肝癌CNLC分期，我们认为肝癌目前临床治疗面临着三大挑战：

第一个挑战，早期肝癌包括可切除的肝癌，五年的生存率已经超过了50%，但是五年的复发率也是在50-70%左右，如何降低复发或转移是我们早期肝癌面临的挑战。针对这个方面我们就需要定义哪些病人是术后高危复发的人群，我们如何通过新辅助的治疗的探索，包括术后辅助治疗探索，从而降低术后的复发和转移，提高病人的生存。

第二个挑战，对于目前中晚期肝癌病人的手术，只有15~30%的病人在确诊时候可以行外科手术治疗，70~85%的中晚期肝癌的病人，事实上在诊断的时候是不可手术，如何通过转化治疗，将不可切除的病人转化为可以切除的病人，我认为是对于潜在可切除肝癌病人面临的巨大的挑战。

第三个挑战，对于广泛转移的不可切除的晚期肝癌病人，如何通过靶-免联合治疗，包括联合局部治疗，让这些病人活得更长、活得更久，那是晚期肝癌病人面临的挑战。

Q：您认为介入治疗在肝癌治疗中的地位是怎样的？未来有怎样的研究趋向及临床应用前景？近些年肝癌系统治疗药物的进展将如何改变肝癌介入治疗的未来？

滕皋军院士：介入治疗在肝癌领域具有极其重要的地位。最近讨论的2021版的国家卫健委肝癌诊疗规范里面，介入治疗可以说从Ⅰa期贯穿到Ⅲb期，几乎所有的分期，尤其是以Ⅱb期和Ⅲa期的肝癌，以TACE作为首选。所以为什么在我们中国会有这么多的介入治疗量？一个是适应症非常广泛，第二个我们中国的肝癌发现的时候，70%以上处于中晚期，所以对介入治疗的依赖性是非常强的，因此介入治疗在肝癌的领域占据着极其重要的地位，当然介入治疗也非完美，它的远期疗效亟待于提高。

其实近年来我们也在积极的探索，最先探索的是介入治疗和靶向治疗的联合，可以说这个过程是非常艰辛的，经过10多年的探索，终于在以TACTICS实验为代表的TACE联合靶向治疗获得了成功，使OS、PFS得到了极大的提高。我们最近又做了一项基于中国的真实世界的研究，将基线配对的共456例患者，分成单独TACE治疗组（228例）和TACE+靶免联合治疗组（228例），结果非常的令人振奋，TACE+靶免治疗组，PFS达到了12个月，而单独TACE的PFS是8个月，TACE+靶免治疗的客观有效率达到了60%，单独TACE为32%，也就是说TACE+靶免治疗是能够提升患者的疗效，这也就是我们介入治疗的极其重要的发展趋势和方向。

以秦叔逵教授的FOLFOX4研究为代表，可以说开启了系统治疗在肝癌领域的作用，以索拉非尼的SHARP和ORIENTAL研究开辟了靶向药在这个领域的先河，后面的REFLECT试验就是仑伐替尼和索拉非尼比较，达到了非劣效的疗效。尽管最近的免疫药PD-1或PD-L1，获得了巨大的成功，但是系统治疗往往要基于联合TKI或者抗肿瘤血管生成药物，比如说和仑伐替尼的联合，换句话说，靶向药也是免疫治疗在肝癌领域的一个基本用药，就联合治疗而言。在我们基于真实世界的研究中发现，仑伐替尼在肝癌领域使用频率是极其高的，它相比于其他一些靶向药具有两个特点，一个是有效，第二个就是副反应相对轻。所以靶向药在很长的时间里面，仍然是肝癌里面联合基础用药，那么和我们介入治疗的进一步联合，将会进一步提升肝癌尤其是中晚期肝癌的疗效。

李家平教授：对于肝癌来说，目前TACE治疗还是一个基石性的技术。自1976年Goldstain教授首次报道肝动脉化疗栓塞术（TACE）可治疗肝脏恶性肿瘤以来，介入治疗在肝癌中的应用历史已有40余年，虽然是一项“老技术”，但临床对其需求却有增无减。

从70年代TACE的一枝独秀，到如今的百花齐放，介入治疗在肝癌中的地位显著。据我国的一项权威调查显示，TACE已成为肝癌中的第一大疗法，其应用频次远高于外科手术与各种消融技术。另外，一项国际调查也证明，无论是在亚洲、美洲还是欧洲，TACE均为肝癌的首要疗法，特别是在亚太地区，介入治疗的应用频次更高。归其原因，首先介入治疗各具特点，如TACE能有效阻断肝癌的动脉供血，同时持续释放高浓度的化疗药物打击肿瘤，使其缺血坏死并缩小，而多项研究也证明，对于三厘米内的小肝癌，消融治疗的疗效完全可与外科手术相媲美；更重要的是，介入治疗是一种微创操作，患者接受程度更高。因此，介入治疗在当下仍有非常强劲的发展势头。

Q：此次南京正大天晴生产的仑伐替尼泽万欣的上市，您认为这对于我国肝癌临床治疗将产生何种影响？

蔡建强教授：每一个新的产品上市，我总觉得都是一个喜事。不管是什么样类型的药物，它都会对临床产生一个良好的推进作用，也就是说对临床的一些漏洞会产生一个弥补，很多短板也可以得到补偿。因此在南京正大天晴仑伐替尼――泽万欣上市的时候，我觉得是对我们肝癌患者又一个福音，而且很多患者由于费用的问题，过往得不到支持，现在有了希望。那么用我们国产的民族的产品来弥补市场，可能会使更多人群得到获益，不管他最后能够得到什么样的一个结果，因为临床的应用最后会给我们答案，所以说我们也希望在临床应用过程中，泽万欣能够真正的发挥它的作用，体现它的价值，为我们老百姓造福。

梁军教授：南京正大天晴一直是我们民族骄傲的企业，这么多年来他们有很多好的药物，比如说雷替曲塞，在消化道肿瘤治疗上是有不可替代的作用。最近我们又听到了一个好消息，就是他们的仑伐替尼――泽万欣已经上市，我觉得这个是非常好的。仑伐替尼这个药物非常具有特色，它是多靶点激酶抑制剂，它作用在肿瘤血管还有肿瘤生长因子等。仑伐替尼曾经和索拉非尼做过比较，比较结果是非劣效的，特别是在亚洲人群，我们看到了仑伐替尼它的疗效要好于金标准索拉非尼，所以它的上市我觉得给我们在整个国内市场上又带来了新鲜的血液，又带来了新的活力。

但进口的仑伐替尼在价格上还是比较昂贵的，老百姓受价格限制，治疗起来还是有些困难，但国产泽万欣上市以后，我觉得能让中国的老百姓对仑伐替尼用得起用得上，我相信这对所有的病人来讲，都是个非常好的福音。此外，仑伐替尼不仅是在肝癌治疗上可以选择，现在已经扩展到一线胆道肿瘤等。我想这个新药的上市，在疗效不变的基础上，降低了价格，是非常难得的令人鼓舞的一件好事。