一家医院，如何参与研制出中国首个新冠抗体药？

这是国家队的担当

撰文 | 燕小六

深圳是我国最早与新冠病毒变异株展开本土正面交锋的城市。

在今年“5・21”和“6・14”疫情中，深圳先后成功阻截变异株阿尔法和德尔塔。

作为深圳市新冠肺炎确诊病例唯一的定点收治医院，深圳市第三人民医院（以下简称深圳三院）经审批，在这两场抗疫战中，均用到了一个“创新武器”：BRII-196/BRII-198联合疗法。

这是两种单克隆中和抗体，学名安巴韦单抗注射液和罗米司韦单抗注射液，都提取自新冠康复患者B淋巴细胞，再经工业化生产。

“最初几个患者的治疗数据出来，一看就特别兴奋。患者的病毒载量急剧下降、淋巴细胞成倍增长。这充分说明药物起效了。”深圳三院研究所所长张政教授告诉“医学界”。

12月初，BRII-196/BRII-198联合疗法经国家药监局应急批准上市。其获批数据显示，相较于安慰剂，该联合疗法能降低80%的新冠住院和死亡风险（中期结果为78%）。而且出现新冠症状后10天内用药，住院和死亡率都显著降低。

随后的体外嵌合病毒实验中和数据表明，联合疗法对世界卫生组织（WHO）关注的主要变异株，均能保持中和活性。其中包括令全球紧张的变异株奥密克戎、德尔塔和德尔塔+等。

BRII-196/BRII-198的获批，被称是本年度中国生物医药行业的重磅事件。

深圳三院是这一联合疗法的发现者、验证者、实践者之一。“科学研究有运气的成分，但更多是经验累积。”深圳国家感染性疾病临床医学研究中心主任、深圳三院党委书记刘磊告诉“医学界”，近年来，医院在临床科研方面下了大力气，参与并成功研发出BRII-196/BRII-198联合疗法，“好像一切都是冥冥注定。”

“两手硬决策”

2020年1月13日，深圳三院收治一对有武汉旅居史的夫妇。这拉开深圳抗击新冠的序幕。

深圳三院是国家感染性疾病临床医学研究中心，也是深圳市唯一一家国家临床医学研究中心。疫情出现之初，医院就定下科技抗疫的目标，要“临床科研两手硬”。

“当时，大家对新冠两眼懵。而科研就是一点点地累积、深入认知。”张政说。

深圳三院快速与南方科技大学冷冻电镜中心等部门成立联合研究团队，启动新冠病毒分离、培养、鉴定及结构解析等系统性研究分析。2020年1月27日，医院研究人员从1名新冠患者肺泡灌洗液中分离出病毒株，并迅速完成基因组测序和鉴定，于全球流感信息共享平台（GISAID）注册、共享信息。

随后，医院研究团队利用冷冻电子显微镜分析技术，于全球首次观察到真实的新冠病毒经灭活后的形貌。这为识别、鉴定病毒，展开临床研究，提供重要的超微影像基础。该成果于2020年3月5日，发布于预印本平台。

医院科研团队还参与抗体检测试剂盒研发等项目。

刘磊介绍，医院考虑过多条科研路径，包括了解和识别病毒特性等基础研究，以及抗体药物或疫苗研发等。多轮讨论后，医院决定在中和抗体研发、治疗层面持续发力。

“那时，我们并不知道新冠肺炎会如何发展。在这种状态下，我们选择做自己最擅长的事。”在张政看来，此时的深圳三院至少有“两把刷子”，足以在中和抗体研究领域有所建树。其一是研究技术或特长，其二是可及的研究资源。

此前，三院就单细胞组学分析、单克隆抗体的筛选鉴定等，已建立成熟的研发平台，相关人才培育也有两三年。医院曾将这一技术运用于乙型肝炎和HIV等研究，收获不少经验、成果。张政认为，这些知识背景有助于加速了解新冠病毒这个新发病原体。

就资源看，依托于医院诊疗平台，团队较易获得患者来源的生物样本，并持续追踪临床信息。“我们是医院，应该专注于救治。”刘磊表示。

在交流中，刘磊、张政都提及医院另一个“硬件储备”：P3实验室。

根据传染病原的传染性和危害性，生物实验室按照生物安全水平，被分为P1（Protection level 1，相对应BSL-1）、P2、P3和P4四个等级。

《中国新闻周刊》报道显示，抗体药物研发过程各家大致思路和做法都差不多，比拼的就是基本功、知识储备和资源。而其关键之一，就是P3实验室。

以新冠病毒为例，P2实验室可以进行新冠病毒的临床检测。但涉及到毒株分离、疫苗和抗体研究，以及病毒用于动物实验等，都需要在级别更高的P3或P4实验室完成。

据公开报道，我国仅有10家左右医疗机构，拥有能动态监测新冠病毒的P3实验室。深圳三院就是其中之一。

2018年1月14日，深圳三院的P3实验室顺利通过“中国合格评定国家认可委员会”专家组的现场评审。彼时媒体报道称，实验室将主要从事结核分枝杆菌（包括耐药菌株）、高致病性禽流感病毒和艾滋病毒（I型和II型）等病原体的临床检测和基础研究，以及埃博拉病毒的临床检测工作。

而在绝大部分医院，这些病原体检测和研究都要外送到专门的实验室完成。

在这个实验室里，于2020年头两个月，深圳三院研究团队成功从8位新冠康复患者的B细胞中，分离出206株抗新冠病毒单克隆抗体及序列。其中有几十株展示出超高的中和活性。

尤其是2020年1月29日和2月3日，团队分别筛出2株最优秀的抗体株，后经多重技术鉴定、评估、优化和修饰，成为BRII-196和BRII-198。

选出一对抗体而非一个，是考虑到中和变异株的有效性等问题，以较大可能地避免变异株的免疫逃逸。

“筛选和鉴定抗体的过程比较复杂，中间也有波折。每次遇到和期望不完全相同的细节时，我们就停下来，回过头、找原因，再重新实验。”张政回忆，为让每个环节都能拿到非常确切的实验结果，研究团队在每个环节都固定1-2个人执行，以避免因人不同，而致结果差异。

谈及研究早期，张政记得诸多“第一次”：第一次分离出结合抗体，第一次看到抗体显色……“每当我们的发现能弥补一点知识盲区时，就会特别兴奋。”

临床验证有效

2020年5月，张政团队和清华大学张林琦、王新泉团队等，在《自然》发表《人类新冠病毒自然感染诱导的中和抗体》，向世界展示分离得到的高活性中和抗体。

今年1月，他们又在《自然通讯》杂志发表论文，深度解析人体中和抗体抑制新冠病毒的分子机制。

到7月，这支联合团队就中和抗体相关研究，已经发表了两篇《自然》、一篇《免疫学》、两篇《自然通讯》、一篇《细胞研究》。

随着研究不断深入，中和抗体药物也一步步从实验室，走向临床。

今年5月21日，深圳发生阿尔法变异株疫情。深圳三院收治16名确诊者。他们病毒载量高、病情发展快。“这说明病毒在体内的复制能力非常强。从临床看，其发展为重症的几率更大。”张政说。

刘磊回忆，彼时，国家药监局已紧急批准联合疗法的临床Ⅱ期试验。再加上医院党委和新冠专家组充分论证，深圳三院决定启动BRII-196/BRII-198临床Ⅱ期试验，在部分患者中率先用药。

用药后，患者病情迅速被控制。

在深圳“6・14”疫情中，BRII-196/BRII-198联合疗法再次展示优秀的抗德尔塔变异株的实力。这是迄今，全球唯一一个在真实世界用于多种变异株感染治疗，且效果评估良好的抗体药物。

此后，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制医疗救治组和科研攻关组药物研发专班持续征用BRII-196/BRII-198，用于新冠临床救治。截至12月初，已有800余名患者接受治疗，病情覆盖轻型、普通型、重症和危重症。接受用药者的最大年龄为92岁。

与此同时，BRII-196/BRII-198联合疗法在海外4大洲、7个国家、111家医疗机构开展临床Ⅲ期试验，诊治效果优异。

张政表示，深圳三院一直在追踪、随访用药患者的康复情况，已经形成一些数据。

BRII-196/BRII-198联合疗法在疫苗反应欠佳人群中的预防使用研究，也在进行中。“如对有基础病和免疫效果较差的人群，可以考虑进行暴露前或暴露后的预防等。预估联合疗法的保护期可达至少6个月。”张政说。

未来将建设传染病抗体药物研发中心

“时至今天，深圳防疫取得辉煌成果，在防、控、治三方面都展现了深圳实力。”刘磊表示。

深圳拥有全球第四大集装箱港口、亚洲最大陆路口岸、中国五大航空港之一。全市实际管理人口超2000万。每天约有7000-1.5万名深港跨境司机会在深圳和中国香港间往返。这些都是深圳“外防输入、内放反弹”的难点。

截至12月14日24时，深圳累计报告新冠确诊病例594例，死亡3例。在“6・14”抗击德尔塔的防疫中，深圳仅用7天，就“切断”了变异株的本土传播。

这份漂亮的“深圳答卷”里，有“三院智慧”。

在救治过程中，三院不断整理临床体会和经验，发布过多份诊疗方案。

2020年2月3日，深圳三院参照国家、广东等多份诊疗指南，发布“三院版”《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第一版）》。10多天后，更新至第二版。此后，医院又发布“英文版”和儿童版方案。

刘磊介绍，相较于国家的诊疗方案，三院更细化、具体。比如《诊疗方案（试行第一版）》率先提出，在不同的治疗效果和病程上使用不同的抗病毒治疗方法，开始对重症/危重症患者病毒载量持续不降情况下，使用恢复期血浆和特异性抗体治疗。

医院在“平疫结合”方面，也有成熟尝试。新冠疫情暴发后，深圳市委市政府本着“宁可备而不用，不可用而无备”的原则，在20天内紧急建成深圳三院应急院区。

应急院区与医院本部仅隔一座山丘，需独立运作，设有接诊、放射科、功能检查、手术、ICU、检验、中心供应、病房及配套附属设施，总床位数1008张，全部为负压床位，并包含16张ICU床位。

应急院区的医疗团队是独立的，且严格实行闭环管理：集中住宿，单人单间，专车接送，每天两点一线上下班。而且，这群医务人员在住宿地进出，有专门通道。医院对其进行监控观察，包括几时出门、几时进去，每个人都有严格记录。

刘磊认为，疫情是一个磨炼、壮大、成长、成熟的过程。“2020年伊始，我们每天能做六七百个样本的核酸检测。随着设备研发、更新，我们在人员数量不变的情况下，每天按照1:1的比率，能完成7000个样本检测。若是1:10混检，我们能做7万个。”

张政表示，BRII-196/BRII-198联合疗法获批，是深圳三院临床、科研紧密结合的成果。其中有几个关键要素值得一提。

“我们的团队有合作的精神和胸怀。我们的研究往往是解答临床提出的一些现象，而研究成果可以反馈于临床，让诊疗、患者受益。这就形成闭环。”

同时，合作者及时沟通和交流信息，强强联合也各有分工。科研在回答一些基础问题时，如抗体活性能保持多久、动力学变化如何，都需要临床在不同的预设时间点，及时回访患者、采集标本。这就是临床和科研的交融。

据称，深圳三院未来计划建设传染病抗体药物研发中心，旨在推广、复制好的研发经验和做法，惠及更多患者。“作为国家感染性疾病临床医学研究中心，要为中国和世界抗击新型传染病，贡献深圳智慧、中国力量。”刘磊表示，这是“国家队的担当”。

来源：医学界

责编：万顺顺

校对：臧恒佳

制版：薛娇