乙肝VIR药物管道梳理，2218正进行多项2期，3434单药1期试验

自2021年美国肝病研究年会（AASLD2021）落下帷幕后，生物技术公司（Vir Biotechnology）的两种在研新颖作用机理慢乙肝研究药物VIR-2218和VIR-3434也相继更新研究进展，接下来我们梳理一下，该生物技术公司两种候选药物相关临床开发进度和原理。

乙肝VIR药物管道梳理，2218正进行多项2期，3434单药1期试验

一、siRNA与中和HBV单克隆抗体作用机理

基因沉默疗法――RNA干扰（RNAi）已经越来越广泛应用于慢乙肝新药研发领域，VIR公司的2218正是运用RNAi开发的一种通过皮下注射的小干扰RNA（siRNA）。人们还比较熟悉的是反义寡核苷酸（ASO），其实，RNAi与ASO具有比较近似的靶向HBV原理，这方面今后再谈。VIR公司另一款在研乙肝新药3434是通过皮下注射的单克隆抗体。

二、即将到来的进度和已公布课题

根据VIR公司HBV管道即将到来的进展，2021年7月启动了MARCH第2期临床试验，这是一项评价VIR-2218和3434作为功能性治疗慢性HBV感染的方案，初步数据预计将在2022年上半年公布。2021年10月，VIR公司的2218和3434的临床开发的多篇进展发表在2021年美肝会上，已公布试验课题如下：

1、一项评估VIR-2218联合PEG-IFN-α (PEG-IFN-α) 24周治疗数据的2期临床试验；

2、一项评估VIR-3434作为慢性HBV感染患者单药治疗的1期试验的新数据；

3、VIR-3434的临床前特征。

三、在研新药之间的联合进展

对于VIR公司而言，近期最重要的药物进展莫过于和美国吉利德科学公司合作，探索VIR-2218+TLR-8激动剂selgantolimod (GS-9688)+PD-L1抑制剂nivolumab的组合疗法，同时，这项研究的首例患者已完成给药。nivolumab指纳武单抗，科学家将这项研究作为一种可能实现功能性治愈HBV的方案。

VIR公司还与腾盛博药（Brii Biosciences）合作一项2期临床试验，将评估VIR-2218+Brii-179（一种在研T细胞疫苗）治疗慢性HBV感染。这项2期试验初步数据，预计将在2022年下半年公布。

四、组合研究的意义

小番健康结语：我们简单说明一下，VIR公司这两种研究药物的进展情况。VIR-2218目前进展到第2期临床试验，3434进展到1期；2218有多项2期正在进行或即将开始，包括2218+3434、2218+PEG-IFN-α、2218+腾盛博药的BRII-179 (VBI-2601)、2218+selgantolimod+nivolumab和或TAF。

3434目前仅有单药疗法的1期临床试验。人们最近较为关注的还是与吉利德科学合作的这项2期试验，作用机理方面，这就是基因沉默疗法联合新型免疫调节剂来实现功能性治愈HBV，这种临床开发思路与刚刚结束的HEP DART 2021大会中，加拿大多伦多肝病中心研究人员Adam Gehring阐述的观点相近，即包括RNAi、表面抗原抑制剂、反义寡核苷酸、HBsAg单克隆抗体、核酸聚合物（NAPs）等相比现有药物都有潜力，但是，它们都还不能靶向cccDNA或表达HBsAg的整合DNA。

所以，在使用上述新颖作用机理药物期间，如能更进一步地唤醒慢乙肝免疫反应，对清除cccDNA是有帮助的。想要实现这一目标，科学家正在进行组合疗法研究，包括上面介绍的VIR-2218联合吉利德科学公司的selgantolimod，原理上，这即是RNA干扰+一种新型免疫调节剂的组合，组合研究的目的正是唤醒免疫反应，以实现清除cccDNA和整合的HBVDNA。