晚期恶性肿瘤生存期大幅延长：新抗原联合PD-1“组合拳”

很多年来，科学家和临床研究者一直在探索根治肿瘤的方法。虽然现阶段肿瘤性疾病还没有完全被克服或慢病化，但在这一研究领域取得的丰硕成果却不可否认。一系列新的抗癌药物陆续上市，分子靶向治疗、免疫治疗的发展，为实体瘤患者生存状况的改善和生活质量的提高，起到了极大的促进作用。

免疫治疗是近年来肿瘤领域的新兴疗法，以针对程序性死亡受体及其配体（PD-1/PD-L1）通路为代表的免疫检查点抑制剂，已成为多种实体瘤的主要治疗手段。这一疗法的机理在于抑制肿瘤的免疫逃逸。虽说部分患者接受抗PD-1/PD-L1治疗后能有持久的临床获益，但是在总体人群中并未达到满意的临床效果。为此，科学家们不断探索，寻求更合适的方案或最优的组合疗法。

肿瘤能够产生新抗原，而针对肿瘤新抗原的T细胞或能更加特异和高效地抑制肿瘤。将肿瘤抗原特异性T细胞受体（TCR）引进患者T细胞，通过体外扩增到足够量后，再次输注给患者，这样患者就有了更多的“武器”来专门对付肿瘤。而PD-1/PD-L1抑制剂可以让原本受到抑制的T细胞重新发挥抗瘤作用。如果将这两种手段结合呢？针对肿瘤新抗原T细胞（Nas-T）的抗PD-1/PD-L1双免疫“组合拳”，有潜力达到更佳的抗肿瘤效果。近期，研究者对这一组合疗法的临床效果和安全性进行了研究。

探讨“组合拳”作为实体瘤后线治疗的临床研究设计

由于是新疗法，研究者选择了30例至少接受二线治疗失败的晚期实体瘤临床病例进行尝试，其中15例接受Nas-T联合抗PD-1治疗，另外15例仅接受抗PD-1治疗。抗PD-1治疗选择为帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）或纳武利尤单抗（Nivolumab，O药）。

作为早期临床试验，主要研究终点是安全性，次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、总生存（OS）等疗效指标。Nas-T+抗PD-1和单纯抗PD-1治疗组的中位随访时间均为约三年，研究者对两组患者在此期间内的疗效和不良事件情况进行了统计和比较。

“组合拳”安全性可控，组合治疗未明显增加不良事件发生

与单纯PD-1抑制剂治疗来比，Nas-T+抗PD-1并没有明显增加不良事件的发生率（表1）。组合治疗最常见的不良事件为斑丘疹、皮疹，发热，高血糖；另外会在治疗第3、4、5周期出现一过性的总蛋白和白蛋白降低，而在第6周期会恢复正常。

“组合拳”临床效果明显，有效率和生存获益明显优于对照组

从疗效来说，Nas-T+抗PD-1治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为33.3%和93.3%，这说明即使已经接受过两线以上治疗，接受“组合拳”治疗后仍有三成患者的肿瘤可以明显缩小，而九成以上患者的肿瘤会达到稳定状态。单纯接受抗PD-1治疗的患者，客观缓解率和疾病控制率仅为13.3%和66.7%。

客观缓解率获益是否能转化为生存期获益呢？我们从生存曲线上自然看到了答案：Nas-T+抗PD-1治疗明显优于单纯抗PD-1治疗（图1A）。Nas-T+抗PD-1治疗的中位无进展生存期超过一年，达到了13.8月，而单纯抗PD-1治疗组仅为4.2月，这表明半数以上病例在接受组合治疗一年后仍没有出现疾病进展。总生存期方面，虽然组合治疗曲线优于对照组，不过目前还没有观察到统计学上的差异。

Nas-T联合抗PD-1“组合拳”，晚期实体瘤治疗新策略

这项研究表明，Nas-T+抗PD-1治疗或能较单纯抗PD-1治疗更好地改善晚期实体瘤患者的生存。我们期待多中心疗效确证性临床试验的结果。值得一提的是，纳入病例多数是恶性程度极高的肿瘤，包括了多种实体瘤类型：如肺腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌等等。Nas-T联合抗PD-1治疗如果能对这些类型肿瘤起到很好的疗效，会为肿瘤性疾病的诊疗带来质的飞跃。

免疫逃逸是肿瘤增殖的重要生物学特性，如何最有效地抑制免疫逃逸，更好地根除肿瘤一直是研究者们努力探索的方向。Nas-T+抗PD-1“组合拳”或许能更好地打败肿瘤，为更有效的抑制免疫逃逸提供新的思路。