中国孤儿药研发：不缺人才和技术，缺政策

文/ 郑维义

编/ 王小

2017年10月《36条创新意见》的发布让我们看到了中国孤儿药发展的希望，这是中国医药发展的重要里程碑。

过去5年中，国家卫健委发布了首个中国罕见病目录，一共收录了121种罕见病，其中 29种罕见病的58种治疗药物已纳入国家医保目录。并且，不少罕见病药物通过纳入优先审评审批程序，由2016年的八个提高到2018年和2019年的28个。

两年多前，国家市场监督管理局新修订《药品注册管理办法》，其中规定，罕见病的创新药品上市许可申请时，可以申请适用优先审评审批程序并给予审评时限的政策支持。

2022年，国家药监局发布“以患者为中心”的药物研发相关的四个指导原则（征求意见稿），孤儿药研发过程中的一个主要障碍是病人招募慢，大量的数据表明，在“以患者为中心”的理念下，临床试验病人招募周期从之前平均30个月缩短到7个月左右，同时也提高了II期和III期试验药物获批的可能性。该理念已经成为当前药物研发的核心指导思想，相信这将积极推动中国孤儿药研发的临床试验的进行。

经过五年的发展，中国孤儿药研发的现状如何了，中国孤儿药研发还面临什么样的问题，可及性和可负担的问题我们是否有应对的办法，以及我对中国孤儿药研发的未来的期许等都将这篇文章中进行阐述。

| 60多家基因治疗公司是孤儿药研发主力

近年来，随着医保谈判、带量采购等医保控费政策的压力不断增加，创新药企承受的压力越来越大，纷纷拟通过加速出海来化解，向美国食品和药品监督管理局（FDA）争取孤儿药资格认定等也成为热门。

国内药企对获得美国FDA孤儿药资格认定非常看好，不少企业将获得美国孤儿药资格认定作为孤儿药走向世界的一个策略，他们充分利用了美国对孤儿药各种支持政策，加快药物在美国审评审批的速度。

中国新药研发涉及罕见病药品成分数最多的是北海康成，有10个，恒瑞和艾美斐生物都有七个，武汉明来科技和深圳市免疫基因治疗研究院各有五个。据报道，2014年—2020年，中国药企共拿下了66个美国FDA孤儿药资格认定，其中，2020年一年就拿下了37个，比以往历年的总和还多。如亚盛、人福医药、依生生物、恒瑞、百济神州、正大天晴等企业都有研发药物在美国获得了孤儿药资质的认定，其中亚盛是在美获得孤儿药资格认定最多的中国药企。

这些药企充分利用两国在某些疾病患病率的差异，充分利用了美国对孤儿药的支持政策和广大的中国病人市场，提升药物本身的商业价值。

全球罕见病种类非常多，有大约8000种，目前大概只有600多种孤儿药上市，基本上以小分子、酶替代和抗体药物为主，基因治疗药物只有六种。

自从2017年Spark公司治疗黑盲症的Luxturna和2019年美国诺华公司治疗SMA的Zolgensma两款基因治疗药物上市后，国内也掀起了对基因治疗赛道的投资热潮，过去3年陆续成立了60多家基因治疗的公司，他们绝大多数都是在开发罕见病的治疗药物，主要集中在眼科、血友病、地中海贫血、假性肥大型肌营养不良（DMD）和脊髓性肌萎缩症（SMA）等患病率比较高和病人人数过万的病种，目前一共有23种在研药物进入了新药临床研究注册申报（IND）或者临床试验阶段。

基因治疗主要是针对罕见病中80%的单基因遗传病，大约有6000多种，尤其1000多种是遗传代谢病，有非常好的应用前景。这一疗法理论上可以一针治愈，比起价格昂贵的酶替代药物患者更容易负担得起。

目前国内有不到100家公司涉足到罕见病药物这一领域，60多家是基因治疗公司，但基本上集中在眼科和一些发病率相对比较高的罕见病，对于其它发病率在5万分之一到10万分之一甚至更低的罕见病，开展药物研发的公司是非常少见的。

造成这一现象的原因，主要是国内已知的罕见病患者数量非常少（无流行病学数据），而药物研发投入比较高，这些药物上市后价格太高又无法进入医保，如何获得相应的回报是一个问题。药物既能让病人用得起，还能让企业有所回报，这在国内的罕见病领域确实很难实现。

国内进入这个领域的所需的研发费用主要是来自投资人，投资人是需要投资回报的。企业应当承担一些社会责任，但最大的社会责任应当是能够生存下来，可持续地做更多的创新药。

如何能够去实现这种平衡，找到一个平衡点，解决好罕见病药物可及性问题，使各方都能受益这是值得我们大家去探讨的。我们认为国际化、多元化支付体系和国家对罕见病药物研发企业一些政策上和税收减免的支持，会促进这个产业的发展。

现阶段，中国在罕见病诊断、筛查、基础研究和药物研发等方面都缺少专业人才，而流行病学的调查、自然病史的研究也需要大量人才深度参与。我们希望能有一束“火把”，将这个行业点亮，能让患者、患者家属、医生、研发人员以及投资者紧密连接在一起，形成一个“我中有你，你中有我”的格局。

| 孤儿药支付，背后是政策

谁付钱，依然是中国孤儿药研发的核心问题。

中国创新药研发，尤其是孤儿药研发面临的最大的问题还是支付。孤儿药本身就是针对小众人群，如果定价太低，企业和投资机构是不会进入这个领域的。但如果价格过高，患者又无力长期支付高昂的药费，所以如果不解决支付问题，要么患者面临着无药可用的情况，或者有药但支付不起，也就是可及性和可支付性这两个方面的问题都无法解决。

中国孤儿药研发不缺人才，不缺技术，也不缺专家，其实就是需要有个好的政策支持，这是罕见病药物研发和产业发展的核心。

药物研发领域的创新与政府对罕见病的政策推进密不可分。从全球情况看，美国拥有600多种孤儿药，是全球最成熟的孤儿药市场，无疑这都和优惠的政策与完善的激励制度有关。1983年和2002年美国相继出台了《孤儿药法案》和《罕见病法案》，从企业享有的临床研究阶段的税收抵免、免除新药上市的差不多230万美元的申请费用，以及各种早期的研发资助和FDA的沟通渠道，到上市后7年享有的市场独占权，这些都是美国孤儿药研发发展迅猛的主要原因。

罕见病领域更易催生出重磅药物，很多新药技术都是从罕见病开始的，例如基因治疗、基因编辑以及mRNA技术，这些新技术也将进一步提升中国药物研发的创新能力和水平，给广大的国内及全球罕见病患者带来福祉。

在过去3年的时间，国内有60多家新近成立的生物技术公司在从事基因治疗药物的研发，而为细胞治疗、基因治疗和mRNA这些新技术平台提供研发代工服务的企业已经成长起来了，双方的合作加速了新药研发。

中国也陆续推出了多项支持孤儿药研发的政策举措，从药品研发、注册审评、医保报销、患者登记筛查、税收等方面促进罕见病领域的发展。

2018年4月，《药品试验数据保护实施办法（暂行）（征求意见稿）》发布，将罕见病治疗药品首次列为数据保护对象，自该适应症首次在中国获批之日起给予6年的数据保护期；同年5月，中国《第一批罕见病目录》发布，共涉及121种罕见疾病，这是中国官方首次以目录的形式界定罕见病，被视为中国罕见病最初最具里程碑的政策节点，表明了国家层面对罕见病防治工作的推动有了实质性的进展。

两年前，更新后的《药品注册管理办法》发布，明确了临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为70个工作日。今年5月，《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》提出，罕见病新药在不断供情况下可拥有不超过7年的市场独占权。这是中国首次将罕见病药物的市场独占期写进法规之中。市场独占期在一定程度上保证了企业研发投入的回报率，相当于专利补偿制度，这也跟美国、欧洲和日本等发达国家关于支持孤儿药研发的奖励制度接轨。

以上可见中国在罕见病领域的政策的确已经有了非常大的突破，但目前最关键的支付问题还没能妥善解决。

罕见病患者无力面对高昂的药物费用。最近“天价药”诺西那生钠入医保目录被津津乐道，但这仅是诸多罕见病药物的一种，大多数孤儿药高昂的费用，依旧是很多患者家庭的难以承受之重，也是很多家庭因病致贫的重要原因。

甚至，出现跨国药企的孤儿药因为价高、患者少，面临着退出中国市场的情况。如盐酸沙丙蝶呤片（商品名“科望”）就在考虑退出中国市场，这是部分高苯丙氨酸血症（HPA）患者必不可少的一款药，在中国大陆市场尚无仿制药上市的情况，该药一旦退出，意味着这些患者将无药可用，这对患者和其家庭是致命打击。

面对支付的问题，北京大学第一医院的丁洁连续多年在“两会”上提出罕见病医疗保障的 “1+4”模式，也就是建立多方支付、多层次的医疗保障机制（包括商业保险），以彻底解决罕见病高值药的支付问题。

丁洁认为，罕见病高值药的商业保险建设，可以借鉴地方的一些成功经验，比如构建针对长时间、医保目录外、注重重特大疾病或超值孤儿药品的、政府引导下的商业保险，加强该类保险的公益性和可负担性，以减轻罕见病患者的经济负担，降低医保支出压力。同时，做好社保和商保的衔接。

和丁洁的建议类似，2021年“两会”期间，湖南省郴州市第一人民医院院长雷冬竹提出了罕见病“1+X”多层次医疗保障体系。1，是指基本医疗保险，X，是指大病保险、公益慈善、社会互助、商业健康险、个人自付以及其他补充医疗保险等提供多层次保障，实现对罕见病患者的诊疗保障。

雷冬竹提出的具体操作办法是，鼓励政策型商业保险，实施带病参保、二次报销等政策。实现个人自付封顶，罕见病患者个人负担每年8万元封顶。而商业健康保险作为罕见病多层次医疗保障体系的重要组成部分，未来将大有可为。

在国家还没有设立全国统一的罕见病保障制度的情况下，丁洁建议，各省针对本省罕见病患者情况与医保资金条件，对罕见病用药保障机制进行探索，试行省级医保统筹，待省级医保统筹经验成熟后，再逐步推广实现国家级医保统筹。

随着社会的持续关注，政策的不断加持，制度的不断完善，相信中国孤儿药会在未来迎来一个快速的发展，也会成为中国药企寻求创新发展的关键领域。期待二位专家的建议能早日实现，彻底解决孤儿药的支付问题。

中国孤儿药研发方兴未艾，这几年国家陆续出台的很多支持孤儿药研发的政策和法规，从中央到地方都在努力探索解决高值药物的支付办法。

随着细胞治疗、基因治疗和mRNA技术的不断发展和商业化的成功，我们有了更多更好的手段去做罕见病药物研发。如基因疗法可以一针治愈，患者不需要再长期用药，可减轻社会和家庭的负担。

中国孤儿药研发必须走国际化的道路，首先，选择最新的技术手段去研发全球尚无治疗药物的罕见病或者适应症的药物；再者，以患者为中心，建立罕见病药物研发生态对孤儿药研发至关重要，通过生态的打造，可以更好地开展研究者发起的临床试验，也可以更好地开展以患者为中心的临床试验，提升药物研发的成功率，降低药物研发的成本，最终让有效的药物早日惠及罕见病患者。

“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，中国孤儿药研发十分不易，需要各界的大力支持，不是有希望了才去坚持，而是坚持了才有希望，让我们一起努力，为中国的罕见病和孤儿药事业做出自己应有的贡献。

（作者系中国孤儿药创新联盟发起人、南京师范大学罕见病基因治疗联合研究中心主任）