阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)创新疗法！诺华首创补体因子B抑制剂iptacopan：3期临床疗效 优于抗C5疗法!

2022年10月24日讯 /生物谷BIOON/ --诺华（Novartis）近日宣布，评估iptacopan（LNP023）治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）关键性3期APPLY-PNH试验（NCT04558918）达到了2个主要终点。该试验入组的患者尽管先前接受了抗C5疗法治疗但仍然存在贫血。试验结果显示，口服单药疗法iptacopan（200mg，每日2次）在疗效方面优于抗C5疗法Soliris（eculizumab，依库珠单抗）和Ultomiris（ravulizumab，雷夫利珠单抗）。详细结果将在即将召开的医学会议上公布，并作为2023年全球监管提交文件的一部分。（备注：Soliris和Ultomiris是阿斯利康的2款补体C5抑制剂，Ultomiris是Soliris的长效版，2款药物为PNH的标准护理疗法。）

PNH是一种罕见的、危及生命的血液疾病，特征是补体驱动的溶血、血栓形成和骨髓功能受损，导致贫血、疲劳和其他衰弱症状，这些症状会严重影响患者的生活质量。尽管使用当前的抗C5标准护理疗法进行治疗，很大一部分PNH患者仍然贫血，并依赖输血。

iptacopan是一款首创的（first-in-class）、口服、强效、选择性、小分子、可逆性B因子抑制剂，B因子是补体系统替代途径的关键丝氨酸蛋白酶。iptacopan在C5末段途经的上游发挥作用，不仅可以预防PNH的血管内溶血，还可以预防血管外溶血。通过靶向负责PNH生物学的关键部分，同时提供口服单一治疗选择，iptacopan有潜力具有优于抗C5疗法的治疗优势。

目前，iptacopan正被开发，用于治疗补体系统受累、存在显著未满足需求的一些肾脏疾病，除了PNH之外，还包括IgA肾病（IgAN）、C3肾小球疾病（C3G）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、膜性肾病（MN）。

诺华全球药物开发总裁兼首席医疗官Shreeram Aradhye博士表示：“这些积极的3期研究结果突出表明，对于遭受致衰性贫血以及PNH所致终身输血负担的患者而言，iptacopan具有改变临床实践的潜力。我们期待着与监管机构讨论数据，将这这款首创的替代补体途径抑制剂作为第一种口服单药疗法带给PNH患者群体。”

iptacopan化学结构式（图片来源：medchemexpress.com)

APPLY-PNH是一项3期、随机、多国、多中心、阳性对照、开放标签试验，入组的是随机化前最后6个月内尽管接受了稳定的抗C5治疗方案但仍存在残余贫血的PNH成人患者，该试验旨在证明iptacopan单药疗法（200mg，每日口服2次）相对于抗C5疗法Soliris或Ultomiris的优越性。

该试验的一个主要终点是评估治疗24周期间在无需输注红细胞（RBC）的情况下血红蛋白水平从基线水平增加≥2 g/dL的患者比例。另一个主要终点是评估治疗24周期间在无需输注RBC的情况下实现持续血红蛋白水平≥12g/dL患者比例。次要终点包括没有输血的患者百分比、血红蛋白水平的平均变化、疲劳程度的变化、网织红细胞绝对计数的平均变化、乳酸脱氢酶（LDH）水平的平均百分比变化、突破性溶血(breakthrough hemolysis)和主要不良血管事件的发生率。

该试验共入组97名患者，这些患者以8:5的比例随机接受每日2次口服iptacopan单药治疗、或静脉输注抗C5疗法（继续接受与随机化前相同的方案）治疗。

顶线结果显示，该试验达到了2个主要终点：（1）治疗24周期间在无需输注RBC的情况下血红蛋白水平从基线水平增加≥2 g/dL的患者比例，iptacopan治疗组与抗C5疗法治疗组相比有统计学显著和临床意义的增加。（2）治疗24周期间在无需输注RBC的情况下实现持续血红蛋白水平≥12g/dL患者比例，iptacopan治疗组与抗C5疗法治疗组相比也有统计学显著和临床意义的增加。该试验中，iptacopan耐受性良好，安全性良好，与先前报告的数据一致。

补体激活级联-PNH治疗调制靶点（图片来源于文献：PMC6060635，点击图片查看大图）

iptacopan是诺华肾脏病管线中最先进的资产，其靶标是补体替代途径，这是补体驱动的肾脏疾病（CDRD）的关键驱动因素。此前，iptacopan已获美国FDA和欧盟EMA授予治疗PNH和C3G的孤儿药资格（ODD）、获EMA授予治疗IgAN的ODD、获FDA授予治疗PNH的突破性药物资格（BTD）、获EMA授予治疗C3G的优先药物资格（PRIME）。

除了上述3期APPLY-PNH试验，iptacopan目前也正在3期APPOINT-PNH试验（NCT04820530）中进行评估，用于治疗先前没有接受过补体抑制剂（补体抑制剂初治，naive）的PNH患者，该试验预计将在未来几个月内公布数据。

此外，iptacopan也正在多项3期临床试验中评估，用于治疗补体介导的肾脏疾病（CMKD）C3肾小球疾病（C3G，APPEAR-C3G[NCT04817618]）、IgA肾病（IgAN，APPLAUSE-IgAN[NCT05578834]）、非典型溶血尿毒症综合征（aHUS，APPELHUS[NCT08989430]）。同时，iptacopan也在多个2期临床试验中评估，用于一些其他适应症。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Novartis investigational oral monotherapy iptacopan demonstrates clinically meaningful superiority over anti-C5 treatment in Phase III APPLY-PNH study