“头对头”PK辉瑞新冠口服药结果出炉，国产药企能否打破神话？

随着居家治疗新冠的人数不断增加，市场对抗新冠病毒药物的需求急剧增长。目前，包括布洛芬、连花清瘟、对乙酰氨基酚等在内的家庭常用药物供应趋紧，部分地区更是一盒难求。不仅如此，国内获批的新冠口服药也备受市场青睐。眼下，辉瑞Paxlovid（奈玛特韦-利托那韦）和国产阿兹夫定已远远不能满足临床需求，市场期待有更多的国产新冠口服药获批应用。

12月29日，国产新冠口服药临床试验结果登上国际医学顶刊。《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项中国非劣效性3期随机对照临床试验，其结果表明，对于有高危因素的轻中度Covid-19成人患者，在至持续临床康复时间方面，国产VV116非劣于Paxlovid（4天 vs. 5天；风险比，1.17；95%置信区间，1.02~1.36），且不良事件更少。

这项试验由上海瑞金医院赵任教授、上海仁济医院皋源教授和上海瑞金医院宁光院士牵头，在上海7家医院开展，是奥密克戎变异株流行期间首个针对Covid-19患者开展的国产口服抗病毒药物“头对头”3期临床试验。

有证券机构医药行业分析师对21世纪经济报道分析指出，目前，尽管国内已有两款新冠口服药获批上市，但包括药物安全性、有效性、可及性等多种因素导致药物的应用受限，因此还需要研发更多疗效及安全较高的治疗药物。从此次临床研究结果来看，VV116具备强劲的商业化潜力，这款药物有望为我国乃至全球新冠患者提供效果更好、更安全的治疗选择。

“新冠疫情感染率的控制仍旧将以疫苗为主，未来整体新冠口服药的研发仍将以降低死亡率为首要的目标，同时最大程度上减轻症状。近期的药物研发主要以奥密克戎的特性做临床研究，而新冠病毒属于RNA病毒，基因突变的概率高，长期的变化大，未来的口服新冠药需要考虑潜在的突变毒株，进行作用机制的改进，因此也将有更多靶点的口服新冠药物加入到研发格局当中。”该分析师说。

VV116疗效究竟如何？

VV116是一款我国自主研发的口服核苷类抗病毒药物，可抑制SARS-CoV-2复制。临床前研究显示，VV116对新冠病毒原始株和已知突变株都表现出显著的抗病毒作用，并在I期临床研究中表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质。

研究结果显示，在安全性方面，VV116比PAXLOVID的安全性顾虑更少。VV116组的AE发生率低于PAXLOVID组。值得注意的是，PAXLOVID与多种药物存在相互作用，而VV116不会抑制或诱导主要药物代谢酶，或者抑制主要药物转运蛋白，因此与合并用药发生相互作用可能性小。

中科院院士丁健教授在解读这项研究时指出，抗新冠病毒药物是有效应对疫情的重要手段之一，尤其是我国在疫情有效防控取得积极重大成果的基础上，出台“二十条”优化措施和疫情防控“新十条”，实施疫情更加科学精准防控，更加需要加强抗新冠药物的研发、生产和储备。口服小分子抗新冠病毒药物具有使用方便、可及性好等方面的优势，将在当前和今后疫情防控中发挥重要作用。

“RNA复制酶作为病毒转录复制的核心组件，是抗新冠病毒药物研发的重要靶标之一，且其功能在病毒变异中高度保守，针对此靶标研发的抗新冠病毒药物不易受病毒变异的影响。临床前研究和1期临床研究，已经确证了VV116抗新冠病毒的活性和安全性，该项VV116与Paxlovid口服治疗Covid-19比较的临床研究，进一步验证了VV116治疗奥密克戎变异株感染患者的有效性和安全性。”丁健教授说。

中日友好医院副院长、呼吸与危重症医学科主任曹彬教授也指出，突发公共卫生事件下开展临床试验本身就面领诸多困难，尤其是需要与疫情抢时间，在暴发窗口期完成新药的效力验证，最为关键的就是快。这样的临床试验结果将为后续该传染病再次暴发或者大流行提供重要的参考价值。

根据公开资料，截至目前，君实生物在口服核苷类抗SARS-CoV-2药物VV116（JT001）已完成的临床前研究、一期临床研究、在中国奥密克戎感染者中首个开放、前瞻性队列研究和头对头奈玛特韦片/利托那韦片的注册III期临床研究中均看到了其良好的安全性和有效性。

当前，VV116已于国内完成一项III期研究，正处于多项国际多中心的III期临床研究阶段。“公司将持续推进上述临床研究并保持与多地药物监管部门的沟通，探索其在全球市场后续注册及商业化的可能性。”君实生物方面近日对21世纪经济报道记者称。

不过，此次关于VV116最新审批进展，君实生物方面并未做出相关回应。

新冠口服药市场竞争加剧

新冠疫情的持续反复，也使得新冠治疗药物研发一直是医药行业聚焦的重点。除了君实生物，更多的药物也在加速研发进展。根据21世纪经济报道记者梳理，目前，全球已经上市的主要新冠治疗药物包括辉瑞的Paxlovid（口服），默沙东的Molnupiravir（口服）、吉利德的Remdesivir（注射）以及真实生物的阿兹夫定（口服）等。此外，国内还有10多个处于研发阶段的新冠口服药。

CIC灼识咨询总监刘立鹤对21世纪经济报道记者表示，目前中国新冠口服药研发正在快速推进，在过去的几个月中，研发格局发生了显著变化，真实生物的阿兹夫定已经获批，与复星医药合作推广，而进口的辉瑞和默沙东新冠口服药分别与中国医药和国药集团合作进入中国。此外，君实生物/旺山旺水、开拓药业、先声药业等国产新冠口服已进入临床III期，具备强劲的商业化潜力。除了悦康药业、华润双鹤获批临床以外，歌礼制药、科兴制药等新冠口服药临床申请已获得NMPA受理，进一步丰富新冠口服药物管线。

其中，近日据江苏省药监局召开的先声药业新冠治疗药物SIM0417研究进展专题调度会透露，SIM0417为先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发的3CL靶点新冠治疗口服药，12月16日，该项目Ⅲ期临床已完成全部1208例患者入组，进度处于国内3CL靶点药物第一位，预计最快于2023年2月上市。

由于奥密克戎病毒传播能力较强，导致国内疫情防控形势严峻。新冠口服药凭借其成本低、稳定性高、使用方便等优点，获得了政策的大力支持，势必将在国内疫情防控中占据重要的战略地位。

目前中国企业多数研发的新冠口服药物主要以3CL蛋白酶和RdRp为主要靶点，前者的已上市药物以辉瑞的Paxlovid为代表，后者以默沙东的Molnupiravir为代表。

由于病毒的3CL蛋白酶和人的3CL蛋白酶的切割位点不一样，同源性较低，药物进入人体后大概率不会干扰人体自身蛋白酶功能，所以3CL抑制剂较为安全。同时，3CL蛋白酶可筛选高特异性的抑制剂,潜在可设计出特异性更好的药物。

RdRp是RNA依赖性RNA聚合酶，RdRp在病毒复制过程中发挥着重要作用，是RNA病毒必须且最保守的蛋白，并且该酶在正常宿主细胞中不存在，针对RdRp抑制可以有效实现抗RNA病毒作用，并且正是其与核苷酸结构的相似性，提供了一定的广谱抗病毒性。

另外，免疫调节剂、AR拮抗剂等也是新冠治疗药物的设计靶点。免疫抑制剂通过干扰病毒包膜或核壳体的合成及组装，抑制病毒基因的复制和早期病毒基因的表达以及宿主细胞的增殖，进而影响细胞内信号传导通路，对于重症患者具备治疗的潜力。AR拮抗剂通过抑制雄激素受体功能，从转录水平下调ACE2和TMPRSS2的表达，进而阻断新冠病毒进入宿主细胞，可以在感染早期发挥抗病毒作用，同时抑制新冠肺炎导致的炎症因子分泌，阻止细胞因子风暴的发生，对抗肿瘤也有类似的作用。

“药物的研发前景都是由真实世界的临床需求所牵动的，针对现在的疾病流行和趋势，奥密克戎毒株产生的医疗负担巨大。在这样的流行趋势下，临床上对新冠药物的潜在需求会持续增长，并且需要机制和疗效的创新改进以降低死亡率的数据。”刘立鹤说。面对这样的疾病特征下，考虑到当前医疗设施、医疗能力之间的差异，中国需要更加重视疾病的预防，以及出现感染后的治疗状况，并且为奥密克戎以外的其他类型的毒株做准备，因此对新冠药物同样有临床上巨大的潜在需求。

如何抢占市场份额？

从现有的不同新冠治疗药物技术路径上来看，更多靶点的口服新冠药物加入到研发格局当中。而通过几个品种相互比较可以发现，除了药物的安全性和有效性、是否可以明确给患者带来临床价值，成本也是考虑因素之一。

在君实生物的临床试验结果发布前一天，市场消息称，辉瑞新冠口服药Paxlovid国内医保支付价格已由2300元/盒下调至1890元/盒。

对此，CIC灼识咨询合伙人王文华对21世纪经济报道记者表示，Paxlovid的挂网价格下调显示了监管层希望缓解患者的用药负担，政策放开使得新冠患者基数在2-3周的时间内迅速放大，尽管重症的比例不高，但对于一个庞大基数的人群，重症的患者绝对数量还是不容忽视。Paxlovid作为新冠的特效药适应症为治疗成人伴有进展为高风险因素的轻至中度新冠患者，尽管挂网价是2300元/盒，此前仍是一药难求。当然下调药价能在一定程度上缓解购药者的支付负担，也是监管层为更多患者提供一个特效药选择。

“Paxlovid价格下调，但市场上需要改变供不应求药品紧缺的现状，Paxlovid更多受限于供给端，如果解决医院供给端尤其是基层医疗机构的供货，加之如果医保支付大部分的药价，Paxlovid可以部分缓解现在国内新冠药物不足的现状。当然尽管价格下调，近两千的药价还是偏高，这一是为国内的新冠药物的定价留了一定的市场空间，同时Paxlovid的价格下调也会让新冠药物市场的竞争变得激烈，最终哪家的新冠创新药能拿到最大的份额还是要靠扎实的临床数据和实际治疗效果说话。”王文华说。

此外，在新型冠状病毒感染从“乙类甲管”调整为“乙类乙管”，一系列防控措施也相应调整，而在“保健康、防重症”的目标之下，加大医疗资源建设投入成为未来疫情防控的主要措施之一。所以，这也意味着，围绕呼吸道传染病防控、高危重症群体就医、分级诊疗、远程医疗、健康管理/监测等相关的疾控、医院内及家庭医疗基建将迎来配套发展。

CIC灼识咨询高级咨询顾问刘宇琪对21世纪经济报道记者指出，疫情防控措施优化后，各地先后迎来疫情感染人数高峰，各级医疗机构发热门诊的就诊人数激增，重症患者救治资源也在承压。

“疫苗的普及尤其是在高危人群中足够的普及率、医疗救治能力提升、治疗药物的配备和供给、以及群众包括疾病认知/自我防护/自我监测在内的健康意识几个方面也尤为关键。” 刘宇琪称，结合自身的投资组合和方向，在“医疗新基建”产业链相关板块助力一些具备核心技术能力的国产厂商，在有序健康发展的状态下走出来。

“当然，在治疗病毒性感染的过程中，选择合适的作用机制才可以快速抑制住产生耐药的病毒。所以在这点上，是需要有不同药物技术路径的，不仅如此，未来不同的开发路径、不同作用机制的药物还有联合使用的空间，而这些都有待用更多的临床试验来证明。” 上海某三甲医院临床专家对21世纪经济报道记者强调，在药物的适用人群方面，目前已经获批的药物究竟哪款更适用于新冠肺炎成人患者，这一问题还需要经过医生根据患者状况进行判断。作为抗病毒药，早期降低病毒载量非常有意义，具体用药情况需遵从医嘱。

来源丨21新健康（Healthnews21）原创作品

作者/季媛媛

编辑/徐旭

图片/图虫