Nature：重大发现！揭示一种修复神经元DNA损伤的新策略

“不使用它就会失去它”，这句格言被广泛地应用于从我们的肌肉到我们的头脑的一切，特别是随着我们的年龄增长。然而，当涉及到大脑时，这种使用并不完全是一件好事：虽然使用脑细胞可能确实有助于在整个生命中保持记忆和其他认知功能，但是科学家们已发现，相关活动也会损害神经元，使它们的DNA出现更多的断裂。这就提出了一个问题：神经元如何在一生中在大脑中执行重要工作时保持健康和功能？

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员发现了一种新的DNA修复机制，它只发生在神经元中，而神经元是人体中一些寿命最长的细胞。这项在小鼠身上进行的研究，有助于解释为什么神经元在高强度的重复工作中仍能长期发挥功能。具体而言，他们的研究结果显示，一种名为NPAS4-NuA4的蛋白复合物启动了一种修复神经元活动诱发的DNA断裂的途径。相关研究结果于2023年2月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A NPAS4–NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair”。

论文共同第一作者Elizabeth Pollina说，“还需要更多的研究，但我们认为这是一种非常有希望的机制，可以解释神经元如何长期保持它们的寿命”。

如果这些发现在进一步的动物研究中得到证实，然后在人类身上得到证实，它们可能有助于科学家们了解大脑中的神经元在衰老或神经退行性疾病中出现功能障碍的精确过程。

生物学上的矛盾

在身体的众多细胞类型中，神经元是与众不同的：与大多数其他细胞不同，它们不会再生或复制。日复一日，年复一年，它们不知疲倦地工作，对环境线索进行自我重塑，确保大脑能够在一生中适应和运作。

这种重塑过程部分上是通过激活大脑中基因转录的新程序完成的。神经元利用这些程序将DNA转化为组装蛋白的指令。然而，神经元中这种活跃的转录会付出严重的代价：它使DNA容易断裂，破坏了制造对细胞运转来说是至关重要的蛋白所需的基因指令。

论文共同第一作者、哈佛医学院神经科学项目研究生Daniel Gilliam说，“在生物学层面上存在着这种矛盾---神经元活动对神经元的性能和生存至关重要，但却对细胞的DNA有内在的损害。”

这些作者开始对大脑如何平衡神经元活动的成本和收益感兴趣。Pollina说，“我们想知道神经元是否有特定的机制来减轻这种损害，以使我们在几十年的生活中能够思考、学习和记忆。”

这些作者将注意力转向了NPAS4，它是一种转录因子，其功能是Michael Greenberg实验室在2008年发现的。作为一种已知的对神经元高度特异的蛋白，NPAS4调节活动依赖性基因的表达，以便在兴奋性神经元在对外界刺激作出反应时对它们的抑制进行控制。

Greenberg说，“对我们来说一直是个谜，为什么神经元会有这种额外的转录因子，而在其他细胞类型中却不存在。”

Pollina补充说，“NPAS4主要在神经元中开启，以应对由感觉经验变化驱动的神经元活动的提升，因此我们想了解这种转录因子的功能。”

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05711-7。

在这项新的研究中，这些作者在小鼠身上进行了一系列生物化学和基因组实验。首先，他们确定NPAS4作为由21种不同蛋白组成的复合物---称为NPAS4-NuA4---的一部分存在。他们随后确定该复合物与神经元DNA上有大量损伤的位点结合，并绘制了这些位点的位置。

当该复合物的成分失活时，会出现更多的DNA断裂，而且招募的修复因子也更少。此外，存在这种复合物的位点比没有这种复合物的位点积累突变的速度更慢。最后，神经元中缺乏NPAS4-NuA4复合物的小鼠的寿命明显缩短。

Pollina说，“我们发现的是，这种转录因子在启动一种新的DNA修复途径方面起着关键作用，它可以防止在活化的神经元中与转录同时发生的断裂。”

Gilliam补充说，“这是嵌入在神经元对活动的反应中的这一额外的DNA维护层”，它“针对需要一定量的活动来维持神经元的健康和寿命但活动本身是有损害的问题”提供了一种“潜在的解决方案”。

更广泛的观点

如今，这些作者确定了NPAS4-NuA4复合物，并阐述了它的基本作用，他们看到了他们的研究工作的许多未来方向。

Pollina有兴趣采取更广泛的观点，探索该机制在寿命较长和较短的物种中如何变化。她还想研究在神经元和其他细胞中是否存在其他的DNA修复机制，以及这些机制如何工作，在什么情况下起作用。

Pollina说，“我认为这开启了一个想法，即身体中的所有细胞类型可能都会根据它们的寿命、它们看到的刺激种类以及它们的转录活动来专门建立它们的修复机制。可能有许多活动依赖的基因组保护机制我们还没有发现。”

Greenberg渴望深入研究这种机制的细节，以了解NPAS4-NuA4复合物中的每种蛋白在做什么，还有哪些分子参与其中，以及这种修复过程到底是如何进行的。他说，下一步是在人类神经元中重现这些结果---他的实验室已在进行这方面的研究工作。

他说，“我认为有吸引人的证据表明这与人类有关，但我们还没有在人类大脑中寻找相关的位点和损伤。结果可能是这种机制在人类大脑中更加普遍，在那里你有更多的时间让这些断裂发生，让DNA得到修复。”

如果在人类身上得到证实，这些发现可能让我们深入了解神经元如何以及为何会随着我们的年龄增长以及当我们患上诸如阿尔茨海默病之类的神经退行性疾病时而出现功能障碍。它还可能有助于科学家们制定策略来保护神经元基因组中容易受损的其他区域，或治疗神经元中DNA修复出现问题的疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Elizabeth A. Pollina et al. An NPAS4:NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05711-7.