廉价之痛：儿童罕见病药为何上市68年才入华？

来源丨21新健康（Healthnews21）原创作品

作者/武瑛港

编辑/徐旭

图片/图虫

近日，得益于国家“先行先试”特许政策，醋酸氟氢可的松片落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的瑞金海南医院，多年来面临用药难的21-羟化酶缺乏症罕见病患者终于实现用药可及。

根据瑞金海南医院官微介绍，21-羟化酶缺乏症（OHD）是先天性肾上腺皮质增生症（CAH）中最常见的类型，多数患者新生儿时期就会发病，轻症表现为拒奶、呕吐、腹泻、乏力，如不及时治疗，就会出现肾上腺危象，导致昏迷，甚至死亡。

相关数据显示，21-OHD占CAH患者的90%~95%，国际报道发病率1/10000~1/20000，国内发病率为1/16466~1/12200。相较于其他罕见病，21-OHD可控可治，可以通过合理服用氢化可的松和氟氢可的松等来分别补充失去的糖皮质激素和盐皮质激素。

21世纪经济报道了解到，氟氢可的松是治疗21-OHD联合用药的重要组成部分，和其他价格高昂的罕见病药物不同，氟氢可的松每年治疗费用仅数千元，而且早在1954年已于国外上市，但是这一廉价药却至今才通过政策“绿色通道”进入中国。

廉价的“福”与“祸”

在氟氢可的松落地乐城之前，国内患者只能通过代购获得药物。

一位业内资深人士告诉21世纪经济报道，氟氢可的松片价格相对低廉，1000元左右一瓶，部分患者一年2~3瓶可能就足够，目前日本、韩国、东南亚等地区都在用，但一直未进入中国，国内至今也还没有仿制药获批上市。

据了解，醋酸氟氢可的松片最早于1954年在加拿大上市，目前已在全球33个国家和地区批准上市，是2019年WHO基本药物目录品种。但为何这一药物至今未在中国上市？

上述业内资深人士表示，主要因为罕见病患者数量较少，如果药物价格太便宜，对药企来说可能利润空间不足，可及性反而会下降。“如果一款罕见病药物年治疗费用150万，只要有10个患者，药企一年营收就能达到1500万，但价格低廉的药品就不行。另外价格低廉的药物进入国内后，可能还要面临以后仿制药的竞争，药企收益会进一步减少。”

其实我国已多次出现过廉价救命药短缺的问题，数年前曾有一项对国内12个城市42家医院临床用药情况的调查显示，医院廉价药短缺品种高达342种，有131种处于长期断货状态，这些短缺药品中大部分为廉价救命药，如用于心脏手术必需的鱼精蛋白、治疗甲亢的他巴唑(甲巯咪唑)、抗癌药物环磷酰胺、抗心力衰竭药西地兰等。

根据华中科技大学同济医学院药学院相关研究人员分析，短缺背后的原因包括原材料、生产成本上升，致使部分廉价救命药断供等。

但是罕见病廉价药短缺的原因似乎具有一定独特性。

中国协和医科⼤学药物研究所研究员冯文化曾表示，作为唯⼀的盐⽪质激素，氟氢可的松潜在⽤途⼴泛，预计上市后国内市场可达5000万到1亿元之间。

但是上述业内资深人士表示，由于对中国市场缺少了解，部分国外罕见病企业可能不太考虑进入中国市场， 21-OHD患者预计在中国有7~9万人，很多患者随着体重增加，药量可能也会增加，所以其实销量并不小。

据分析，在国际上，部分药企的罕见病药物过了专利期也很少考虑进入中国，可能认为中国患者较少且购买力不足，也有部分原因是这些企业服务欧美市场已占用大部分精力，对拓展未知市场缺少动力。这些问题背后其实与中国罕见病缺少流调数据有关，这一数据对药企了解中国市场很重要，目前国内不少罕见病都只能估算患者数量，难免会有偏差，不具备官方统计的准确度。

七色堇罕见病负责人吴坤向21世纪经济报道表示：“从2020年开始，我们就开始联合各方推进氟氢可的松落地乐城，过程中我们非常强烈地意识到，罕见病领域自然病史以及相关流调数据的缺失，使得药企难以清晰认知该病在我国的现实情况，是国外已上市药品进入中国市场的重要掣肘之处。”

根据相关研究，目前我国对常见疾病的流行病学调查相对完善，但对罕见病的流行病学资料却十分匮乏。目前国内参考的大多数罕见病数据库和流行病学资料均来源于西方发达国家，但由于国情、人种和疾病谱差异，难以完全照搬借鉴。罕见病患者底数不清和情况不明的问题长期存在，会影响社会各界对这一群体的深入认识，也影响政策制定的积极性、及时性和准确性。

这一问题背后涉及多方面原因，包括我国幅员辽阔，区域间经济水平、医疗资源和政策基础差异较大；罕见病种类多，单病种患者人数极少，且分布散落；常规的现场调查的方法不适用罕见病，针对罕见病的流行病学分析方法缺乏等。

从国外经验来看，多个国家以罕见病登记的方式收集到罕见病的研究和护理数据。山东省医药卫生科技信息研究所医学情报研究中心曾梳理：英国已成立数个罕见病登记机构，进行罕见病登记与病人数据的收集；德国提出建立国家罕见病登记机构，并提供罕见病的信息门户；法国提出利用国家罕见病数据库建设，开展无法诊断的病人的国家登记；澳大利亚提出以协调和合作的数据收集方式，促进对罕见疾病的监测和累积知识等。

儿童用药困境

除了氟氢可的松，用于治疗21-OHD的另一款药品氢化可的松同样值得关注。

上述资深人士介绍，氢化可的松也是联合用药的重要组成，属于糖皮质激素，国内氢化可的松的主要问题在于缺少儿童剂型规格，多是20毫克/片，但儿童一般需要5毫克，所以家长会把药品均分为4片，每片5mg，需要特别谨慎小心。

据财新报道，氢化可的松不溶于水，需要分多次服用，家长需要拿着小药片绞尽脑汁想办法，例如把药磨成粉或将药砸成面状，混在水中，摇匀后按毫升数服用，但即便如此，药量依旧难以准确控制。

复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科主任医师罗飞宏曾表示，氢化可的松吃得少效果达不到，吃得多容易出现副作用，抑制儿童骨骼生长。而且激素类药物过量可能导致肥胖，因此患者常需要通过各种途径代购海外10mg 、5mg 等规格的氢化可的松片剂。

据了解，除了5mg，更小规格产品也已在国外上市。2020年9月，FDA批准Eton Pharmaceuticals的氢化可的松口服颗粒剂上市，该药物有4种强度：0.5mg、1mg、2mg、5mg，使临床医生能够根据患者需要进行个体化给药。

其实不只是氢化可的松，剂型一直是国内儿童药面临的困境。

国家卫健委卫生发展研究中心相关研究人员曾发布文章分析，国家药监局批准的3500余种化学药品制剂中，专供儿童使用的仅60多种，占比不足2%，而且我国儿童专用剂型和规格偏少，有调查报告显示，我国90%的临床基本药品没有儿童专用剂型，95%以上没有儿童用药安全包装、未配备专用量器，且“用药靠掰、剂量靠猜”的现象十分普遍。

研发难度大、产品利润低或许是药企动力不足的重要原因。某长期专注儿童药的企业负责人曾表示，儿童药生产工艺往往要求更高，且规格小工艺复杂，多数需要添加矫味剂，成本相对更高。另外儿童常见病多有季节性，在低发病率时间，生产线闲置，摊销成本增高；由于儿童数量不比成人，年龄层以及特殊剂型、规格等进一步导致市场细化，市场规模受限。所以提高企业投入回报率，是激发企业提高儿童药物研发动力的关键所在。

对此，2022年5月，国家药监局综合司公开征求《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》（下称《征求意见稿》），鼓励儿童用药研发创新，明确提出对首个批准上市的儿童专用新品种、剂型和规格，以及增加儿童适应症或者用法用量的，给予最长不超过12个月的市场独占期，期间内不再批准相同品种上市。

《征求意见稿》同样鼓励罕见病用药研发创新，明确提出对批准上市的罕见病新药，在一定情况下给予最长不超过7年的市场独占期，期间不再批准相同品种上市。

除了市场独占期的鼓励，美国的“儿科孤儿药优先审评券 (PRV)计划”或许也值得借鉴。

2012年，美国PRV计划创立，旨在激励罕见病药物开发，该券的持有人可以将其用于该公司其他任何药物的上市申请，要求FDA给予优先审评。此外，该券持有人也可以将此券转让或卖给其他制药公司。有统计显示，截至2018年4月30日，FDA共发出19张优先评审券，其中14张授予罕见儿科疾病产品。

允许将此券转让销售，或将明显提高企业研发罕见病药物的积极性。

2022年8月和9月，美国蓝鸟生物 (bluebird bio)的2种罕见病基因疗法获FDA批准上市，各获得一张PRV。2022年11月和2023年1月，蓝鸟生物分别以1.02亿美元和9500万美元的价格完成兑现——将PRV出售给荷兰免疫学公司argenx和跨国巨头BMS。

不过据报道，2020年12月，美国决定在2026年9月30日之后停止PRV计划。