科学家揭示了吉非替尼/奥希替尼(GR/OR)的获得性耐药新机制

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的癌症组织学类型，约占癌症患者的85%。表皮生长因子受体（EGFR）突变作为NSCLC中的重要致癌驱动因素，为晚期疾病患者的生物标志物导向治疗模型拉开了帷幕。

许多EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已经开发出来，包括常用的第一代TKIs吉非替尼和高效的第三代TKIs奥希替尼。尽管这些药物在治疗患者方面疗效显著，但对这些药物的耐药性仍然是一个有待解决的根本挑战。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36778111/ 

近日，来自首都医科大学的研究者们在Int J Biol Sci.杂志上发表了题为“Acquired resistance to EGFR-TKIs in NSCLC mediates epigenetic downregulation of MUC17 by facilitating NF-κB activity via UHRF1/DNMT1 complex”的文章，该研究表明吉非替尼/奥希替尼(GR/OR)的获得性耐药性促进UHRF1/DNMT1复合物抑制粘蛋白17（MUC17）的表达。GR/OR细胞中的MUC17可作为表观遗传传感器，用于生物监测对EGFR TKI的耐药性。

EGFR TKIs治疗给EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来了显著益处。然而，大多数患者在治疗后最终产生获得性抵抗。本研究研究了MUC17在EGFR TKI获得性耐药细胞中的表观遗传效应。研究者们发现，GR/OR细胞增强全基因组DNA超甲基化，主要是在与多种致癌途径相关的5-UTR中，其中GR/OR细胞通过以剂量和时间依赖的方式下调MUC17表达而发挥促癌作用。

GR/OR通过促进DNMT1/UHRF1复合物依赖性启动子甲基化，从而激活NF-κB活性，从而获得耐药性介导的MUC17下调。MUC17通过促进MZF1的表达，增加IκB-α的生成并抑制NF-κB活性。体内结果还表明，DNMT1抑制剂（5-Aza）与吉非替尼/奥西美替尼联合使用可恢复对OR/GR细胞的敏感性。

MUC17在耐药细胞中的分子机制示意图。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36778111/

综上所述，长期接触吉非替尼/奥希替尼可通过UHRF1/DNMT1介导的MUC17表观遗传沉默增强全基因组甲基化，并促进肺癌细胞的耐药性。该结果表明，MUC17通过上调吉非替尼/奥希替尼耐药细胞中的MZF1表达和抑制NF-κB活性来促进药物敏感性。因此，MUC17可以作为一种表观遗传传感器，用于对EGFR TKI的耐药性进行生物监测。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shuye Lin et al. Acquired resistance to EGFR-TKIs in NSCLC mediates epigenetic downregulation of MUC17 by facilitating NF-κB activity via UHRF1/DNMT1 complex. Int J Biol Sci. 2023 Jan 9;19(3):832-851. doi: 10.7150/ijbs.75963.