Science：利用新方法破解药物诱导的蛋白翻译后修饰

在一项新的研究中，来自德国慕尼黑工业大学等研究机构的研究人员开发出一种方法，以时间和剂量依赖的方式研究药物诱导的翻译后修饰（post-translational modification, PTM）。相关研究结果发表在2023年3月17日的Science期刊上，论文标题为“Decrypting drug actions and protein modifications by dose- and time-resolved proteomics”。

这种方法能够更密切地模拟了当药物与细胞中的蛋白相互作用时在细胞中发生的情况。PTM是影响蛋白的结构和动态变化的加工事件。

因为蛋白的结构决定了它的功能，所以对它的修饰可以显著改变生物过程，这也是大多数药物的运作方式。虽然药物/细胞蛋白的相互作用获得普遍理解，但这种相互作用在治疗过程中到底是如何发生的（时间和剂量依赖性）尚未得到充分研究。

这种称为decryptM的蛋白质组学检测方法涉及用不断增加的药物浓度处理细胞，并对数以千计的药用-蛋白PTM进行定量测定，以揭示靶标结合和药物的作用机制。

在这项新的研究中，decryptM被应用于针对13个细胞系的31种癌症药物。该方法得出的数据代表了180万次带有剂量反应曲线的细胞药物定量检测，在11982种蛋白上检测到了124660种受到调控的磷酸肽，在3006种蛋白上检测到了9173种泛素化的肽，在1377个蛋白上检测到了2478种受调控的乙酰化肽。

大多数PTM不受大多数药物的调节，这对于了解每种药物正在使用或可能遗漏的途径是很有价值的信息。就两种蛋白酶体抑制剂药物硼替佐米（bortezomib）和卡非佐米（carfilzomib）而言，decryptM数据显示药物效果随着时间的推移变得更加有力，并提出受到调节的磷酸化位点的增加是一种可能的机制。

这项新的研究还发现，不同的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（抗癌药）有不同的激活时间，药物的特定靶标比其他靶标更有强效。这种类型的信息可以使那些希望提高现有药物有效性的科学家们大大受益。

decryptM实验流程。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade3925。

这些作者还利用decryptM研究了多种乳腺癌细胞类型。不同癌细胞中的信号通路可能会出现强烈的分歧，decryptM发现了细胞系特异性的药物相互作用特征。例如，一种癌症药物在测试的两种细胞类型中调节了数百种磷酸肽，但在另一种细胞类型中只调节了五种。这正是医生或制药研究人员想要了解的药物/细胞类型相互作用信息。

这项新的研究强调了这种方法在当前形式下的一些局限性。如果一种药物能以类似的效力与多个靶标发生作用，就很难将所得到的数据归于一种特定的靶标。尽管如此，这仍然使得decryptM成为更多实验的有力起点。

这些作者设想，一旦分析了足够的药物和细胞系统，decryptM可能用于监测并最终预测体内的药物反应。此外，将抗癌药物的decryptM数据与癌症患者的PTM图谱相匹配可能成为个性化治疗和循证治疗建议的重要工具。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jana Zecha et al. Decrypting drug actions and protein modifications by dose- and time-resolved proteomics. Science, 2023, doi:10.1126/science.ade3925.