医药+｜新药即将上市，神经病理性疼痛治疗迎来新曙光

2023-11-09 17:11:42 就医网
陈更
健康

近年来，随着大家对疼痛诊疗的关注度提高，疼痛已成为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第5大生命体征”。在2020年，国际疼痛学会（IASP）将疼痛定义更新为：一种与实际或潜在组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历；WHO也提出“慢性疼痛是一类疾病”；我国在2022年也出台了《疼痛综合管理试点工作方案》，以提升疼痛综合管理医疗服务质量和安全。

自2004年起，国际疼痛学会确定将每年10月的第3个周定为“世界镇痛日”，以提高公众对疼痛及相关疾病的认知和关注。我国将世界镇痛日所在的这一周定为“中国镇痛周”，今年的镇痛周为10月16日-10月22日，主题为“提高疼痛的综合疗护能力”，鼓励各地疼痛科根据实际情况举行义诊及宣传活动，提高医生与公众对疼痛及相关疾病的关注。

据统计，我国慢性疼痛患者超过3亿人，且每年以1000万-2000万的速度快速增长。疼痛已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的第三大健康问题，严重影响居民健康和生活质量。神经病理性疼痛（NP）是一种常见且难治的慢性疼痛，目前缺乏能充分满足临床需求的安全有效的治疗方法，亟需新药打破困境，改善治疗现状。

神经病理性疼痛面临多重治疗难题  亟需新药打破治疗困境

神经病理性疼痛是指躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛，是一种常见的慢性疼痛[1]。NP不是单一疾病，而是由许多不同疾病和损害引起的综合征，表现为一系列症状和体征，涵盖了100多种临床疾病，是最难治愈的疼痛综合征之一，反复发作，病程长达数月到数年，有的甚至伴随终生，给患者带来极大困扰[2,3]。据资料显示，神经病理性疼痛发病率高达8%，以此数据推算，我国目前神经病理性疼痛的患者约有9000万[4]，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。

基于损伤或疾病的解剖位置可将NP分为周围神经型病理性疼痛（pNP）和中枢神经病理性疼痛，临床中周围神经病理性疼痛较为常见。由周围神经损害而导致pNP的常见综合征包括痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）、带状疱疹后神经痛（PHN）等，常见病因及综合征见表1[3] 。

PDPN是糖尿病最常见的慢性并发症，16%的糖尿病患者受其影响，其中，12.5%的患者未被诊断，39%的患者未经治疗[3]。我国糖尿病患者人数高达1.41亿[5]，据此推算，约2256万患者受PDPN困扰。PHN也是常见的一种pNP，年发病率为3.9-42/10万，且患病率有随年龄增加而逐渐升高的趋势[3]。

当前临床上对pNP的治疗主要包括药物治疗和微创介入治疗等[1]。药物是治疗pNP的主要手段，主要包括抗惊厥药（包括钙离子通道调节剂）、抗抑郁药、局部用药、曲马多以及阿片类镇痛药等[3]。目前临床上专门批准用于pNP的治疗药物相当有限，很多药物都是适应症外应用，因疗效不佳或安全性问题导致使用受限[1]。即使是目前指南共识推荐的一线治疗药物普瑞巴林、加巴喷丁等钙离子通道调节剂[3]，在临床使用中也需要根据耐受性缓慢滴定，起效较慢，不能快速充分缓解疼痛，同时容易出现嗜睡、头晕、视物模糊等不良反应，进而导致患者依从性差，或出现停药/换药等情况，不能很好的满足临床需求。因此，临床亟需新的药物或治疗策略打破当前治疗困境。

突破一线治疗瓶颈  克利加巴林有望为神经病理性疼痛患者  提供新的治疗选择

据中日友好医院樊碧发教授介绍，克利加巴林（研发代号HSK16149）是由海思科医药经过近十年研发出来的具有自主知识产权的神经病理性疼痛治疗新药，按我国新化学药品注册分类规定为化药1类创新药，属于中枢神经系统钙离子通道α2δ亚基调节剂。克利加巴林具有全新的并三环笼状结构，相较于普瑞巴林的链状结构具有很好的分子刚性，带来靶点亲和力和体内代谢稳定性更优的潜在优势。目前克利加巴林在PDPN以及PHN的III期注册临床研究均已完成，且都达到了设计的主要研究终点。

克利加巴林（研发代号HSK16149）在中国PDPN患者中开展了一项有效性和安全性的II/III期随机、双盲、对照研究，这项研究采用适应性设计，分为两个阶段，第一阶段是采用安慰剂和普瑞巴林的平行对照研究，为剂量探索阶段，分成了不同的剂量进行试验，以此探索临床疗效较好的剂量进入到III期研究。第二阶段是与安慰剂的对照研究，最后所有患者均进入到开放性研究阶段，以此评估HSK16149的长期安全性。两个阶段的对照研究周期均为13周。

第一阶段结果显示，使用HSK16149不同的剂量组中，尤其是HSK16149 40mg/天和80mg/天剂量组，其疼痛的缓解程度和普瑞巴林相似，在数值上甚至更优，且与安慰剂之间有分开的趋势，于是选择这两个剂量进入III临床试验阶段。

在第二阶段，与安慰剂相比，HSK16149在第1周就已经表现出明显的疼痛缓解，并且疼痛缓解一直持续到第13周。HSK16149还能显著改善PDPN患者的睡眠质量，显著提高患者生活质量。在安全性方面，大多数治疗相关不良事件（TEAE）均为轻度或中度，不需要处理就能自行缓解。研究初期曾观察到少数患者用药后出现了头晕、嗜睡的情况，但是发生率都比较低，基本都能很快恢复正常。在开放阶段，仍然能看到疼痛评分(VAS)在持续下降，第52周时，与进入开放期时的基线相比，P小于0.0001。

主要不良反应与双盲期类似。84.4%患者未出现剂量调整，用药依从性为98.997%，虽有42.2%的患者出现过剂量中断，但只有9.6%的患者出现剂量终止，90.4%的患者完成为期52周的治疗。可见，HSK16149在PDPN患者中的使用起效快，能更快速缓解患者疼痛，长期使用安全、有效。该研究结果已在今年的美国糖尿病协会（ADA）大会上公布。

克利加巴林（研发代号HSK16149）在PHN患者中开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的III期研究，旨在评估HSK16149在中国PHN患者中的有效性和安全性。研究结果显示，在为期12周的双盲治疗期，HSK16149从第1周开始就能够显著降低PHN患者的疼痛程度直到第13周。双盲治疗结束后，患者进入延展开放治疗期，VAS疼痛评分持续降低；当安慰剂组在延展期转换为HSK16149-80mg后，VAS疼痛评分也出现明显缓解。不管是双盲期还是延展治疗期，HSK16149的安全性和耐受性均良好。

总的来说，克利加巴林（研发代号HSK16149）通过独特的结构设计，受体结合与抑制活性优异，靶点选择性高，具有强效镇痛、长效镇痛、起效快、不良反应轻，依从性好等特点，且使用方便、无需滴定、能直接采用目标剂量治疗，停药时可直接停药，无需担心戒断反应，是一个治疗以PDPN和PHN为代表的神经病理性疼痛的好药。

在2022年10月，国家药品监督管理局已经受理了克利加巴林PDPN适应症的上市许可申请，目前正在进行技术审评；今年8月，克利加巴林的PHN适应症的上市申请也已获得受理。一旦获批，克利加巴林将是全球首个无需滴定的中枢神经系统钙离子通道调节剂，将大大改善神经病理性疼痛患者的治疗现状，造福广大患者。