从用错剂量导致死亡的极端事件，谈谈甲氨蝶呤的前世今生

　　事件回顾：医方为治疗类风湿性关节炎，于2019年12月5日和12月12日分别为患者静脉输注甲氨蝶呤400毫克，使用甲氨蝶呤后，患者出现严重骨髓抑制、粒细胞减少、加重感染、感染性休克，最后导致呼吸循环衰竭死亡。甲氨蝶呤用于治疗类风湿关节炎的常规剂量为每周口服10到15毫克。

　　甲氨蝶呤最初是一款抗肿瘤药物，近年来国内外指南均将其列为类风湿性关节炎的锚定药，也就是说，只要确诊类风湿性关节炎并且无用药禁忌，均可以使用甲氨蝶呤治疗。

　　那么，从抗肿瘤药到治疗类风湿性关节炎，甲氨蝶呤药物适应症有怎样的演变史?为什么会因用错剂量而出现致死性医疗事故?

　　进入主题之前，我们先回顾一下儿童急性白血病治疗历程。

　　儿童急性白血病是儿童肿瘤中最常见的一种，白血病是因为骨髓中制造白细胞的组织发生了病变。20世纪40年代发现叶酸能够促进肿瘤增殖，决心攻克这种疾病的波士顿儿童医院的西德尼•法布(Sidney Farber)医生根据当时已有的证据推断，或许可以通过予以患者叶酸类似物拮抗真正的叶酸成分，使肿瘤因缺乏叶酸而无法生长。1947年，法布医生从Lederle实验室获取得了叶酸合成抑制物——氨蝶呤，展开了临床试验。临床试验取得了成功，16个人中有10个人在服药后癌症得到好转，有的肿瘤甚至都消失了。

　　法布医生的这个成果发表在医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》上，这是历史上第一次人类设计的药物治愈了急性淋巴细胞性白血病。

　　20世纪50年代，类风湿关节炎没有有效的治疗药物。Gubner医生在阅读关于氨蝶呤治疗肿瘤的文献之后，猜想，既然氨蝶呤有抑制肿瘤细胞增殖的作用，也有研究表明小剂量的甲氨蝶呤可以抑制增殖的淋巴细胞，同时具有抗炎的作用，而类风湿关节炎正是由于淋巴细胞过度激活导致的免疫性疾病，那么，为什么不能另辟蹊径，用氨蝶呤治疗类风湿关节炎呢?

　　1951年Gubner医生尝试应用氨蝶呤治疗了6例类风湿关节炎与银屑病，但因氨蝶呤的不良反应过大，很快被其衍生物甲氨蝶呤代替。1971年美国食品药物管理局(FDA)正式批准甲氨蝶呤用于银屑病的治疗。这是甲氨蝶呤第一次获得官方认可正式登上了治疗风湿的舞台。

　　有趣的是，目前进入临床的叶酸或氨蝶呤的类似物药物已经多达十几个，在抗肿瘤领域发挥重要作用，但仅有甲氨蝶呤具有抗风湿作用。这和我们既往对药物结构与疗效的理解有差异，例如降压药物地平类、沙坦类，降脂药物他汀类，安眠药唑仑类等等，都具有相似的药物结构，而它们的适应症一般都大同小异，区别一般在于作用时间、效价强度及药物代谢方面。

　　虽然经过改良后的甲氨蝶呤较以往氨蝶呤的毒副作用小很多，但它毕竟还是一款化疗药，这类药物的共性基本上都具有抑制骨髓造血功能的作用。前文提到的医疗事故就是医生误用了两剂抗肿瘤(400mg 每周)剂量去治疗类风湿性关节炎，类风关治疗剂量为每周10mg，两者剂量相差40倍。致命之处在于，患者本就高龄(82岁)具有多种慢性疾病且存在肺部感染的情况，在用药差错发生后出现骨髓抑制、白细胞严重下降，没有及时使用解救药物亚叶酸钙，造成原有疾病进展导致悲剧发生。

　　既然甲氨蝶呤存在用药风险，为什么近些年国内外类风湿性关节炎的治疗共识仍将它作为首选药物推荐?

　　甲氨蝶呤是治疗风湿性疾病最常用的药物，已广泛用于类风湿关节炎的治疗。一项欧美调查显示，甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的平均使用率达83%，而我国目前的平均使用率为55.9%。甲氨蝶呤治疗类风关疗效确切，耐受性好，约66%的类风关患者单用甲氨蝶呤或与其他传统合成DMARDs(改变病情抗风湿药)联用可达到类风关达标治疗的要求;Meta分析显示，甲氨蝶呤治疗类风关在减轻关节炎症状、减少致残及延缓影像学结构破坏等方面优于其他传统合成DMARDs;多项平行对照试验显示，对既往未应用DMARDs治疗的早期类风关患者，甲氨蝶呤的疗效与生物制剂相似，而生物制剂往往价格高昂。

　　此外，研究显示甲氨蝶呤有助于降低类风湿性关节炎患者心血管疾病的病死率，延长类风湿性关节炎患者的存活时间。基于我国人群的研究显示，每周服用小剂量甲氨蝶呤的不良反应较少，长期耐受性较好。评价类风关安全性研究的Meta分析显示，在5~12年的随访中，甲氨蝶呤因副作用导致的撤药率显著低于柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺，但略高于羟氯喹。

　　需要注意的是，到目前为止，类风湿性关节炎尚无特效治疗药物，并不能完全治愈，不要相信任何可以治愈类风湿性关节炎的小广告。目前治疗的关注点仍以改善关节症状、防止关节变形、恢复关节功能、延缓病情进展、减少并发症等为主。

　　为了减少药害事件，甲氨蝶呤用药期间的注意事项有：

　　1、甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎是每周用药一次，错误用法可能导致致命性毒性;在甲氨蝶呤治疗时，建议每周补充叶酸5mg以减少胃肠道不良反应。

　　2、有生育潜力的女性在甲氨蝶呤治疗期间和最终剂量后6个月内使用有效避孕措施。有生殖潜力的男性在甲氨蝶呤治疗期间和最终剂量后3 个月内使用有效避孕措施;

　　3、如果用药期间出现呕吐、腹泻或口腔炎，建议到医院复诊，排查是否因药物引起;

　　4、定期复查，治疗开始时可每1~1.5个月监测血常规、肝功能、肾功能，用药剂量稳定后可逐渐延长监测时间至每3个月1次;

　　5、请到正规医疗机构就诊，在医生的指导下用药。

　　作者：陈业，刘艳平，董雅芬