阿尔茨海默病吃药无效是什么原因？氢气是怎么治疗的？

第一例阿尔茨海默症（AD）是1906年由德国精神科医生Alois Alzheimer发现的，该病也是以其发现者而命名。经过一百多年的研究，目前已知阿尔茨海默症的两大病理特征——β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，但是至今仍未能阐明阿尔茨海默症的病因和发病机制。

德国精神科医生Alois Alzheimer

目前，美国食品药品管理局共批准了5种抗阿尔茨海默症的药物，分别是多奈哌齐（donepezil）、利凡斯的明（rivastigmine）、加兰他敏（galantamine）、他克林（tacrine）、美金刚（memantine）。

安慰剂效应影响疗效

部分AD患者，服药后出现未达预期疗效的问题，主要是“安慰剂效应”导致的。安慰剂效应，指病人虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，而让病患症状得到舒缓的现象。

“安慰剂效应”在治疗AD的临床试验中并不罕见：一项综述性研究表明，在多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏的临床试验中，高“安慰剂效应”经常出现，由于巨大的心理学作用，药物的真实效果通常被掩盖。在一项涉及美金刚治疗轻、中度AD的临床试验中，高“安慰剂效应”也在试验不同节点反复出现，导致24周时实验组对安慰剂组未达到显著差异。

美金刚治疗中、轻度AD的临床中反复出现的高“安慰剂效应”

吸入氢气治疗成为新的治疗途径

2023年，来自日本顺天堂大学医学院、日本西岛医院的研究人员，在《pharmaceuticals》上发表了相关研究，旨在研究AD患者通过长期吸入氢气，对症状的改善及长期疗效。

日本学者的研究

研究人员采用广泛使用的 《阿尔茨海默病评定量表-认知量表 (ADAS-cog)》 作为临床评估（在ADAS-cog中，较低分值表示病情改进，较高的分值表示病情严重），参与试验的患者，持续吸入氢气，每次持续1小时，每天两次，持续6个月。在整个研究过程中，没有出现不良反应。

研究过程

鉴于《阿尔茨海默病评定量表-认知量表 (ADAS-cog)》 被广泛接受为最值得信赖的方法，研究人员使用 ADAS-cog 作为临床评估。参与研究的患者，初始ADAS-cog范围从19到40（在ADAS-cog中，较低分值表示病情改进，较高的分值表示病情严重）。

参与研究的患者治疗前的总体情况

患者继续吸入氢气，每次持续1小时，每天两次，持续6个月；之后，在不吸入氢气治疗的情况下随访1年。在整个研究过程中，没有出现不良反应。

如上图所示，氢气治疗组的ADAS-cog评分从第3个月开始明显降低（改善，蓝色），而未采用氢气治疗组，病情则持续恶化（红色）。之后，即使未采用吸入氢气进行治疗，在后面6个月的随访中，氢气治疗组的改善也很明显，与未治疗组相比，这种改善非常显著。

弥散张量成像(简称DTI，是是核磁共振成像的特殊形式，能揭示疾病如何影响神经细胞连接，能反应阿尔茨海默病、中风、多发性硬化症、精神分裂症、阅读障碍有关的细微反常变化)显示，与对照组相比，患者吸入氢气治疗6个月后，神经元束的平均值显著增加。

参与者吸入氢气治疗6个月，并在不吸入氢气的情况下随访12 个月。在指定时间对参与者（蓝色）和未进行吸氢治疗的患者（红色），进行 DTI检查。与初始阶段相比，吸氢治疗的患者情况显著改善，并得到了保持；在随后12个月的随访中的平均值高于初始值。

AD 治疗或药物开发的一项重要策略，是调节氧化应激、炎症和能量代谢，而氢气在这方面也具备潜力。例如，氢气通过减少过氧化物来抑制铁死亡，通过下调促死亡因子、上调促抗死亡因子，因此具有抗细胞死亡功能；氢气通过修饰抑制Ca2+信号传导的磷脂介质，抑制活化T细胞核因子 (NFAT) 转录通路，从而下调促炎细胞因子来减轻炎症。

氢气具有非极性、非离子、分子量小的特点，允许它通过血脑屏障（BBB）并通过快速扩散轻松到达神经元。所以，氢气治疗显示出改善AD的显著潜力。

研究结论

根据 ADAS-cog 和 DTI 的评估，吸入氢气治疗后，AD患者症状显著改善；重要的是，它不仅提供了暂时的缓解，在停止治疗的情况下，依然能维持至少6个月的疗效。综上，研究人员建议将吸入氢气作为AD疾病缓解治疗的候选方案。

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参考资料

绿谷制药971国际三期意外折戟，如何从临床数据看待九期一？（移联资讯）

Ono H, Nishijima Y, Ohta S. Therapeutic Inhalation of Hydrogen Gas for Alzheimer’s Disease Patients and Subsequent Long-Term Follow-Up as a Disease-Modifying Treatment: An Open Label Pilot Study[J]. Pharmaceuticals, 2023, 16(3): 434.