从分子水平阐明催产素的作用机制

催产素* 1)是由9个氨基酸残基组成的环肽。催产素主要由下丘脑室旁核和视上核的神经分泌细胞产生，从垂体后叶的神经末梢释放到循环中。其外周效应包括在哺乳开始时诱发阵痛和子宫收缩。最近，人们知道催产素参与了“社会大脑”区域的中心作用，如杏仁核和下丘脑，这对信任和爱的形成很重要。需要信任和爱的最基本单位是亲子关系，尤其是母亲关系行为。育儿是一种不仅限于人类的社会行为，在老鼠身上也能看到。

催产素要在中枢神经系统发挥作用触发社会行为，必须从外周循环进入中枢神经系统，并跨越血脑屏障(BBB)* 2。然而，这种易位的存在及其潜在的分子机制仍不清楚。

金泽大学多学科研究团队由国内两所大学金泽医科大学、东北大学、俄罗斯克拉斯诺亚尔斯克国立大学和哈佛医学院的科学家领衔，这项研究是国际研究团队的核心。美国一直致力于研究蛋白质分子RAGE(晚期糖基化终产物的受体)* 3，并通过产生和分析过度表达RAGE的转基因小鼠(RAGE-Tg)，特别是RAGE敲除小鼠(RAGE-KO)。RAGE最初是作为糖基化反应产生的晚期糖基化终产物AGE的细胞膜受体而被发现的。然而，RAGE现在被认为是参与先天免疫的模式识别受体的成员，如Toll样受体。

当纯合RAGE-KO小鼠群体中的雌性经历环境压力时，例如，当转移到新的小鼠笼子中时，我们观察到它们后代的存活率显著降低。为了证实这一观察，用野生型小鼠代替RAGE-KO小鼠。我们发现纯合RAGE-KO雌性小鼠繁殖的野生型小鼠存活率明显低于野生型小鼠。用缩宫素KO小鼠、缩宫素受体KO小鼠和CD38-KO小鼠观察雌性小鼠这种异常的母体培养行为，表明缩宫素分泌减少(Takayanagi y . et al . 2005，Jin D. et al .Nature 2007)。)。

研究团队通过使用表面等离子共振和平板分析直接研究了合成催产素和纯化的重组人和小鼠RAGE蛋白的组合。证实催产素与RAGE蛋白胞外部分的三个免疫球蛋白样结构域(来自N端、V端、C1和C2)中的两个(V结构域和C1结构域)结合。接下来，使用BBB转运检测试剂盒(MBT-24H，pharma-Cell)评估催产素通过BBB的体外转运，该试剂盒由猴脑毛细血管内皮细胞与大鼠周细胞和星形胶质细胞的原代培养物构建的毛细血管单元组成。本实验使用的毛细血管内皮细胞中RAGE的表达得到证实，并且通过使用RAGE shRNA载体(pSilencer 3的敲除实验)评估RAGE依赖性。0-H1载体(Ambion))抑制RAGE表达及其控制载体。通过使用反映钠离子流过细胞层的跨内皮电阻(TEER)作为指标，在整个实验中证实了BBB的紧密性。实验表明，只有在血液侧室中加入催产素时，才能检测到催产素被转运到大脑侧室，但根本检测不到脑-血催产素转运。催产素的表观通透性依赖于RAGE，约为3.010-6cm/s，与几乎不能进入大脑的药物处于同一数量级。认为不需要激活细胞内RAGE信号系统进行转运。通过使用反映钠离子流过细胞层的跨内皮电阻(TEER)作为指标，在整个实验中证实了BBB的紧密性。实验表明，只有在血液侧室中加入催产素时，才能检测到催产素被转运到大脑侧室，但根本检测不到脑-血催产素转运。催产素的表观通透性依赖于RAGE，约为3.010-6cm/s，与几乎不能进入大脑的药物处于同一数量级。认为不需要激活细胞内RAGE信号系统进行转运。通过使用反映钠离子流过细胞层的跨内皮电阻(TEER)作为指标，在整个实验中证实了BBB的紧密性。实验表明，只有在血液侧室中加入催产素时，才能检测到催产素被转运到大脑侧室，但根本检测不到脑-血催产素转运。催产素的表观通透性依赖于RAGE，约为3.010-6cm/s，与几乎不能进入大脑的药物处于同一数量级。认为不需要激活细胞内RAGE信号系统进行转运。实验表明，只有在血液侧室中加入催产素时，才能检测到催产素被转运到大脑侧室，但根本检测不到脑-血催产素转运。催产素的表观通透性依赖于RAGE，约为3.010-6cm/s，与几乎不能进入大脑的药物处于同一数量级。认为不需要激活细胞内RAGE信号系统进行转运。实验表明，只有在血液侧室中加入催产素时，才能检测到催产素被转运到大脑侧室，但根本检测不到脑-血催产素转运。催产素的表观通透性依赖于RAGE，约为3.010-6cm/s，与几乎不能进入大脑的药物处于同一数量级。认为不需要激活细胞内RAGE信号系统进行转运。

这些结果表明RAGE结合的催产素和介导的催产素通过BBB转移和转运到中枢神经系统。证实了小鼠脑内毛细血管内皮细胞RAGE的表达。然后，通过对小鼠皮下注射、静脉注射和鼻内施用合成催产素(具有天然同位素或具有13C和15N)来证实催产素向大脑的转移。

运。时间过程表明，在RAGE-KO小鼠中，与野生型小鼠的结果相反，既不检测脑脊液也不检测脑转运。当通过将RAGE添加回显示出异常营养行为的RAGE-KO母鼠的毛细血管内皮细胞中进行培育行为的拯救实验时，小鼠的存活率显着增加。确认，

 

我们的研究表明，在大脑中合成并分泌到循环中的催产素与毛细血管内皮细胞(BBB的一个组成部分)上的RAGE分子结合，并被转运到大脑中。通过被输送到大脑，催产素发挥中枢神经功能。

该研究表明，RAGE是BBB中存在的必需分子，用于将催产素转运到大脑中，并作为母体结合和培育中催产素功能的基础。结果应该导致精神分裂症和反应性依恋障碍等精神障碍的新治疗方法的发展，包括自闭症谱系障碍。目前的团队深入研究可能有助于解决生育率下降的日益严重的社会问题，如忽视和虐待儿童。

笔记：

* 1)催产素催产素是由垂体后叶释放的肽激素。催产素被认为在孕产妇行为，社会联系，如建立人际关系，缓解焦虑等方面发挥着重要作用。

* 2)血脑屏障血脑屏障(BBB)主要由内皮细胞形成，并在调节循环血液和中枢神经系统之间的物质通过中起作用。大脑中的营养物质如葡萄糖和氨基酸被积极地吸收到中枢神经系统中，而BBB则起到抵抗药物和外来物质的有效屏障的作用。

* 3)RAGE RAGE是一种受体蛋白，可以结合晚期糖基化终产物AGE，它是由与衰老有关的糖化产生的。RAGE与炎症以及衰老相关疾病(糖尿病，动脉硬化，癌症转移，肺纤维化等)的发病机制和进展有关。由于它涉及各种自然疾病，因此被归类为模式识别受体类的成员。