工程化免疫细胞靶向广泛的小鼠儿科实体瘤

根据斯坦福大学医学院的一项新研究，用于攻击儿童癌症的免疫细胞可以根除小鼠体内不同类型的儿童肿瘤。

这项研究将于1月17日在线发表在《临床癌症研究》上，证明这些工程细胞可以靶向各种类型的小儿实体瘤，包括脑肿瘤。患有这些肿瘤的儿童非常需要更好的治疗，尤其是当传统治疗失败时。

这项新研究的主要作者、斯坦福大学儿科讲师Robbie Majzner博士说：“复发脑肿瘤或实体瘤或转移性疾病儿童的预后通常令人沮丧。“我们很兴奋。我们有一种潜在的治疗方法，这代表了一种治疗这些孩子的新方法。”这项研究的资深作者是Crystal Mackall，医学博士，Ernest和Amelia Gallo家族教授以及儿科和医学教授。

Majzner指出，有效的成人癌症免疫疗法并不总能成功对抗儿童癌症。一种叫做检查点抑制的方法针对大多数儿童癌症中的限制性基因突变。

另一种使用嵌合抗原受体T细胞或CAR-T细胞的免疫疗法是治疗一种复发性儿童白血病的基础。白血病是一种血液学癌症。这种疗法，tisagenlecleucel(商品名Kymriah)，利用合成生物学制造免疫细胞，免疫细胞与白血病细胞上发现的表面标记发生反应。

CAR-T用于儿童实体瘤

Majzner和他的同事决定尝试制造CAR-T细胞，用于儿童脑肿瘤和实体瘤，包括骨骼和肌肉中的肿瘤。这些癌症与白血病没有相同的表面标记，因此科学家的第一步是找到工程免疫细胞可以靶向的另一种标记。

Majzner说：“你需要在肿瘤细胞上有大量的靶点，你可能需要把靶点放在肿瘤的每一个细胞上。理想的表面标记不应在健康组织中高度表达，以防止工程免疫细胞攻击正常组织。

研究人员筛选了388个儿童肿瘤样本，并表达了一个名为B7-H3的表面标记。先前的研究表明，这可能是一个很好的候选人。84%的样本中发现了B7-H3，70%的样本中发现了高水平。许多类型的儿童癌症表达高水平的B7-H3，包括尤因氏肉瘤(骨)、横纹肌肉瘤(肌肉)、肾母细胞瘤(肾)、神经母细胞瘤(神经细胞)和神经母细胞瘤(脑)。

Majzner说，相同的标记物存在于如此多的肿瘤类型中，这一事实增加了它可以作为商业上可行的治疗基础的可能性。每一个肿瘤都相当罕见，每年美国各地都有数百名儿童受到影响，但他们共同组成了一个更大的患者群体。

肿瘤消失了

然后，科学家开发了六种针对B7-H3的CAR-T细胞，并在培养皿中进行了测试。性能最好的B7-H3 CAR-T细胞类型用于进一步研究。

研究人员测试了B7-H3 CAR-T细胞对几种儿童癌症的异种移植模型，其中人类肿瘤被植入小鼠体内。在患有骨肉瘤或尤因氏肉瘤的小鼠中——两种骨肿瘤——B7-H3 CAR-T细胞根除肿瘤。治疗小鼠的寿命明显长于对照动物。

“肿瘤就这么消失了，”马兹纳说。“这很一致。它发生在所有老鼠身上，这很令人兴奋。”

一组患有骨肉瘤的小鼠接受手术切除其最初的肿瘤，然后接受B7-H3 CAR-T细胞，以测试这些细胞是否能够治疗已经扩散到肺部的癌细胞。同样，CAR-T细胞也发挥作用；治疗组小鼠的寿命明显长于对照组。

研究人员还测试了B7-H3 CAR-T细胞，这些细胞被植入患有神经母细胞瘤的儿童脑瘤小鼠体内。CAR-T细胞被注入血液，可以穿越血脑屏障，根除肿瘤。

研究人员已经表明，B7-H3 CAR-T细胞不会攻击表达低水平B7-H3的细胞，这是一个令人欣慰的发现，因为一些健康细胞产生低水平的标记。

“我们希望肿瘤组织和正常组织之间可能存在B7-H3水平的治疗窗口，”Majzner说。“找到答案的唯一方法是在临床试验中测试我们的新CAR-T细胞。”

临床试验计划

该团队正计划对成年脑肿瘤患者的B7-H3 CAR-T细胞进行一系列1期临床试验。B7-H3不在中枢神经系统的健康组织中表达，这使得它成为人体试验的良好起点。

Majzner指出，有一种风险是，一些没有B7-H3的罕见癌细胞在治疗后会留下，这可能导致复发。他说：“我们已经制造了组合CAR细胞，它结合了多个靶点，并针对未来的临床试验进行了优化。

这项研究的其他斯坦福作者是博士后学者，医学博士Johanna Theruvath和医学博士Sabine Heitzeneder医学博士-博士生克里斯托弗芒特；生命科学研究者斯凯勒立达伯格和徐鹏；研究生迈尔斯林德和卢埃拉巴尼耶；高级研究科学家埃琳娜索蒂

llo，博士;前高级研究员Siddhartha Mitra博士;Ravindra Majeti，医学博士，医学教授;和Michelle Monje，医学博士，博士，神经学副教授。

 

Majzner是斯坦福癌症研究所的成员。Majeti，Monje和Mackall是斯坦福生物X，斯坦福母婴健康研究所和斯坦福癌症研究所的成员。Majeti和Monje也是斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所的成员，Monje是斯坦福大学吴仔神经科学研究所的成员。Mackall是斯坦福大学帕克癌症免疫治疗研究所的主任，也是斯坦福癌症细胞治疗中心的创始主任。

科罗拉多大学丹佛分校，国立癌症研究所，弗吉尼亚大学，华盛顿大学，匹兹堡大学，不列颠哥伦比亚大学，不列颠哥伦比亚省癌症研究中心，不列颠哥伦比亚省癌症机构，MacroGenics Inc的研究人员费城儿童医院和宾夕法尼亚大学也为这项研究做出了贡献。

Mackall和其他机构的一些共同作者持有关于B7-H3 CAR-T细胞用于癌症免疫疗法以及抗B7-H3抗体和单链可变片段的专利。Mackall是Lyell Immunopharma的创始人并持有其股权。

该研究由国家癌症研究所，肉瘤研究合作研究联盟，车轮现代希望，圣巴尔德里克基金会和Stand Up 2 Cancer资助。

斯坦福大学的儿科和医学系也支持这项工作。

根据斯坦福大学医学院的一项新研究，用于攻击儿童癌症的免疫细胞可以根除小鼠体内不同类型的儿童肿瘤。这项研究将于1月17日在线发表在《临床癌症研究》上，证明这些工程细胞可