肿瘤异质性可能是小细胞肺癌患者化疗耐药的原因

休斯顿-小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的14%，通常对化疗耐药快，导致临床效果差。几十年来，治疗方法几乎没有改变，但德克萨斯大学MD安德森癌症中心分校的一项研究发现，化疗导致肿瘤异质性增加，从而导致多种耐药机制的发展。

由胸/头颈部医学肿瘤学副教授劳伦阿维特拜尔斯博士领导的研究小组今天在《自然癌症》发表了他们的发现。早期结果发表在2018年芝加哥美国癌症研究学会年会上。

拜尔斯说：“在过去的30年里，治疗进展甚微，以铂类为基础的化疗仍然是护理标准的支柱。因此，各阶段的五年生存率不到7%。”“大多数患者最初对铂类化疗反应良好，但在几个月内复发。当肿瘤复发时，没有有效的二线治疗。”

研究团队发现，经过治疗，SCLC肿瘤发展迅速。治疗前，小细胞肺癌大体上是同质的，在整个肿瘤中发现了相同类型的细胞。在治疗的几周和几个月内，许多新的不同类型的细胞出现了。肿瘤的这种多样性被称为肿瘤内异质性。

拜尔斯说：“因为它最终会导致不同细胞同时出现多种耐药机制的癌症，治疗起来会变得更加困难。”“一些细胞可能通过一种机制或途径产生耐药性，而另一些细胞可能通过另一种机制或途径产生耐药性。耐药性治疗只会杀死一些癌细胞。”

一种新方法

研究SCLC产生耐药性的原因和方式面临的挑战是，对于大多数患者来说，无需活检或手术即可确认癌症复发。这给研究人员留下了很少的SCLC样本，可用于耐药肿瘤的基因组和生物标志物分析。

为了克服反复发作的SCLC样本的缺乏，研究团队通过从简单的血液样本中分离循环肿瘤细胞(CTC)来开发一种新的疾病模型。置于小鼠皮下的细胞会形成代表患者的肿瘤。这些被称为循环肿瘤细胞衍生异种移植物(CDX)的小细胞肺癌模型对每个患者来说都是独特的，并提供了一个评估治疗反应和治疗后可能变化的机会。

研究人员对14个CDX模型进行了单细胞核糖核酸测序，以确定仍对化疗有耐药性的单细胞与CDX肿瘤之间的基因表达差异。他们还对治疗前、治疗中和治疗后从患者体内回收的循环肿瘤细胞进行了直接测序。

拜尔斯说：“据我们所知，这是第一次将这种方法直接用于实体瘤患者的血液样本，并通过单个循环肿瘤细胞的RNA测序进行分析。”“我们在单个细胞水平上观察了同一患者治疗前后的肿瘤模型，发现该患者的循环肿瘤细胞具有相同的细胞多样性。"

临床意义和未来研究

拜尔斯的实验室开始研究是什么导致了小细胞肺癌的进化和肿瘤的异质性，以观察这种进化是否可以被阻止或预防。临床上，他们希望研究积极的早期治疗方法，以便在癌症复发前将新药带给处于治疗维持阶段的患者。目前，大多数小细胞肺癌的临床试验都是在肿瘤复发并产生耐药性后招募患者。

拜尔斯说：“如果你看看许多复发小细胞肺癌的可用治疗方法，实际上只有少数患者看到任何反应——这项研究可能解释了原因。”“下一步是设计实验，以便在癌症有机会发展并变得更加复杂和难以治疗之前，尽快将药物给予患者。”