HPV感染的相关良性病变及治疗策略

2021-10-25 20:00:43 医药卫生报
陈更
健康

HPV感染的相关良性病变

及治疗策略

□李灿宇

人乳头瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）是一种环状DNA（脱氧核糖核酸）病毒，主要感染皮肤和黏膜组织的上皮细胞，是一种常见的性传播感染病原体。HPV不但可以引起良性疾病（如生殖道疣），还能诱发恶性肿瘤（宫颈癌、外阴癌等）。

流行病学

1.HPV感染高危人群 HPV主要通过性行为传播，其感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。年轻的性活跃女性宫颈HPV感染率最高。在我国，女性有两个HPV感染高峰，分别是20岁左右和40岁~45岁。

除年龄因素外，还有两类高危因素：一是行为危险因素，主要包括性生活过早（<16岁）、有多个性伴侣、多孕多产、吸烟、长期口服避孕药、营养不良等。二是生物学因素，主要包括细菌、病毒和衣原体等各种微生物感染。

2.传染源：接触患者及病毒感染者。

3.传播途径：

（1）性传播途径：这也是最主要的传播途径。

（2）皮肤黏膜接触：HPV可以感染除宫颈之外的身体其他部位，如皮肤、肛门等。

（3）母婴传播：常见于生殖道感染HPV的母亲在分娩过程中传播给新生儿。

病原学

HPV是一种嗜上皮组织的无包膜双链环状DNA病毒，由于其无包膜，所以对外界的抵抗力相对较强。HPV由病毒蛋白衣壳（主要是衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2）和核心单拷贝的病毒基因组DNA构成。衣壳蛋白L1具有型别特异性，衣壳蛋白L2在不同型别中高度保守，两者在病毒颗粒形成的过程中起到了包装病毒DNA的作用。

HPV分型

按致病力大小分类，HPV分为高危型HPV和低危型HPV。

HPV感染后，机体产生的免疫机制可清除HPV，故绝大多数生殖道HPV感染是一过性的，并且无临床症状；约90%的HPV感染在2年内消退，消退时间主要由HPV型别决定，低危型HPV需要5个月~6个月，高危型HPV需要8个月~24个月，只有极少数HPV感染者发生临床上可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌症等。

高危型HPV主要引起外生殖器癌，宫颈癌，高度外阴、宫颈上皮内瘤变及其他部位恶性病变等，主要型别有HPV16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73和82等。

低危型HPV主要诱发外生殖器和皮肤的尖锐湿疣，低度外阴、宫颈上皮内瘤变及其他部位的疣类病变和低度上皮内瘤变等，其型别主要有HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81和83等。

HPV检测方法及临床应用

检测方法

目前，应用广泛的主要为病毒基因组的DNA检测，主要为HPV分型检测及不分型检测。也有HPV不分型基础上的部分分型检测，主要检测12个高危型及2个疑似高危型66和68，其中16、18为分型检测，而其他为不分型检测。其他HPV检测方法有免疫组化检测HPV抗原、细胞学检查挖空细胞、HPV抗体检测，但由于敏感性低、特异性差，临床上较少应用。

临床应用

1.评估宫颈上皮内瘤变的治疗效果及治疗后随访可应用HPV分型检测判断HPV阳性是持续感染还是再次感染。另外，利用HPV DNA检测可以协助判断治疗后病灶是否切除干净，预测病变进展或术后复发风险，有效指导患者的术后追踪。

2.高危型HPV检测用于宫颈癌筛查目前，高危型HPV检测已成为宫颈癌筛查的主要方法之一。常用的3种方法为细胞学与HPV的联合筛查、细胞学筛查以及HPV单独筛查。

3.评估HPV疫苗的应用效果目前，临床上应用的HPV疫苗主要为预防性疫苗，包括四价疫苗（预防16、18感染）、二价疫苗（预防16、18、6、11感染）、九价疫苗（预防16、18、6、11、31、33、45、52、58感染），而HPV检测可用于疫苗疗效的判定及了解有无其他类型HPV感染。即使接种疫苗，以后也需要进行宫颈癌筛查。

HPV感染相关良性病变及治疗

A.宫颈鳞状上皮内病变

1.宫颈鳞状上皮内病变（SIL）是与宫颈浸润癌密切相关的一组宫颈病变，常发生于25岁~35岁妇女；分为低级别鳞状上皮内病变（LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（HSIL），大部分LSIL可自然消退，但HSIL具有癌变可能。SIL反映了宫颈癌发生发展中的连续过程。通过筛查发现SIL，及时治疗高级别病变，是预防宫颈浸润癌行之有效的措施。SIL和宫颈癌与HPV感染、有多个性伴侣、吸烟、性生活过早（<16岁）、性传播疾病、经济状况不佳、口服避孕药和免疫抑制等因素相关。

2014年，WHO（世界卫生组织）对将宫颈癌前病变进行了新的二级分类：CIN1相当于LSIL，CIN2和CIN3相当于HSIL。

2.治疗

（1）CIN1的处理 CIN1多自然消退，特别是年轻女性及孕妇，CIN1的处理比较保守，需要观察。对于CIN1的处理，除年轻女性及孕妇外，需要结合之前的细胞学及HPV检查结果进行综合评价。21岁~24岁的年轻女性及孕妇，CIN1的处理相对保守，处理需要个体化。

（2）CIN2和CIN3的处理CIN3进展为癌的概率非常高，一旦确诊，需要积极处理。

WHO在2014年推荐对于诊断有争议的CIN2，可以采用p16免疫组化染色：p16阳性的CIN2按照CIN3处理，p16阴性的CIN2按照CIN1处理。另外，Ki-67免疫组化染色在CIN2的分流中也是比较有潜力的方法。目前，有些病理学家将难以区分的CIN2和CIN3归类为CIN2，3。a.初始处理：除年轻女性及孕妇外，如对于复发的CIN2、CIN3及CIN2，3，阴道镜检查不充分或宫颈管活检发现CIN2、CIN3、CIN2，3及不能分级的CIN，均推荐诊断性锥切，不建议破坏性治疗，并且子宫切除不作为首选治疗。b.治疗后随访：推荐在治疗后12个月和24个月时联合筛查，如联合筛查结果阴性，3年后重新筛查；如联合筛查中任何结果异常，推荐在阴道镜检查的同时进行宫颈管取样；如所有筛查结果均为阴性，即使患者年龄超过65岁，仍然至少需要25年才能回归常规筛查。

B.尖锐湿疣

1.尖锐湿疣的诊断尖锐湿疣是由HPV感染引起的鳞状上皮增生性疣状病变，以20岁~29岁年轻女性多见，有多个性伴侣，不安全性行为，或性伴侣有感染史，或与尖锐湿疣患者有密切的间接接触史，或新生儿母亲为HPV感染者。

皮损初期表现为局部细小丘疹，逐渐增大或增多，向周围扩散、蔓延，渐渐发展为乳头状、鸡冠状、菜花状或团块状赘生物。损害可单发或多发。色泽可从粉红色至深红色（非角化性皮损)、灰白色（严重角化性皮损），乃至棕黑色（色素沉着性皮损）。

少数患者因免疫功能低下或妊娠而发生大体积疣，可累及整个外阴、肛周以及臀沟，称巨大型尖锐湿疣。50%~70%的外阴尖锐湿疣伴有阴道、宫颈尖锐湿疣。

辅助检查有细胞学检查、阴道镜检查、病理检查、醋酸白试验及HPV检测。

2.治疗的一般原则：尽早去除疣体，尽可能消除疣体周围亚临床感染和潜伏感染，减少复发

（1）外生殖器尖锐湿疣的治疗

医院外治疗：推荐方案为0.5％鬼臼毒素酊（或0.15％鬼臼毒素乳膏），每日外用2次，连用3天，随后停药4天，7天为1个疗程，一般不超过3个疗程。或5％咪喹莫特乳膏涂于疣体上，隔夜1次，每周3次，用药10小时后，用肥皂和水清洗施药部位，最长可用16周。

医院内治疗：CO2（二氧化碳）激光或高频电治疗、液氮冷冻、微波、光动力治疗；30％~50％三氯醋酸溶液，单次外用。如有必要，1周～2周重复1次，最多6次，或外科手术切除，或皮损内注射干扰素。

要注意的是，使用冷冻头的液氮冷冻方法禁用于腔道内疣体的治疗，以免发生阴道直肠瘘等。

（2）宫颈尖锐湿疣的治疗

对宫颈尖锐湿疣患者，在开始治疗之前，需要确定HPV型别、明确CIN的等级、进行脱落细胞学检查，并且进行活检来了解病灶是否存在癌变。